本發(fā)明涉及醫(yī)用材料，更具體的涉及一種醫(yī)用改性鈦材料及其制備方法與應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、現(xiàn)有技術(shù)往往通過模擬骨組織的分層微納復(fù)合結(jié)構(gòu)來改善鈦的表面粗糙度，以促進(jìn)骨整合，以此為目標(biāo)開發(fā)的一系列表面改性鈦也已在臨床商業(yè)化。較高的粗糙度極大地影響了材料對生理環(huán)境中的蛋白質(zhì)的吸附能力，從而促進(jìn)了間充質(zhì)干細(xì)胞(mscs)的粘附。此外，材料的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)也被證實可以被mscs識別，從而影響多種信號通路(如wnt信號、mapk信號等)，促進(jìn)成骨分化。然而，骨組織的再生和修復(fù)嚴(yán)重受到衰老的影響，忽視衰老mscs的存在可能導(dǎo)致對鈦種植體的錯誤判斷。例如：微納結(jié)構(gòu)鈦種植體也可以通過p38mapk信號通路(一種非經(jīng)典成骨通路)的激活促進(jìn)衰老mscs中衰老相關(guān)分泌表型(sasp)的發(fā)生，進(jìn)而加速組織衰老。這使得鈦植入物在老年患者體內(nèi)的骨整合復(fù)雜化。

2、現(xiàn)有技術(shù)常通過構(gòu)建不同的微納復(fù)合結(jié)構(gòu)、負(fù)載不同的金屬離子或藥物來增強(qiáng)mscs的成骨分化(cn118345352a、cn117414468a、cn115501387a、cn114129773a等)。部分前沿研究也嘗試通過抑制sasp因子的分泌或消除衰老細(xì)胞(負(fù)載去衰老藥物)以促進(jìn)老年患者的骨修復(fù)。

3、針對于現(xiàn)有促進(jìn)mscs成骨分化的技術(shù)而言，由于對衰老mscs及其特殊生理特性的忽略，難以全面乃至正確地評估植入體骨整合效率，可能導(dǎo)致植入的失敗。另一方面，部分前沿研究中去衰老藥物(或sasp因子抑制劑)的使用也難以避免其對正常細(xì)胞功能的負(fù)面影響(已知的包括貧血、血小板減少癥和細(xì)胞毒性)，這限制了損傷情況下的骨修復(fù)進(jìn)程。現(xiàn)有技術(shù)中的鈦植入物無法兼具去除衰老mscs和促進(jìn)mscs的成骨分化的作用。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明提供一種醫(yī)用改性鈦材料及其制備方法與應(yīng)用，用以解決現(xiàn)有技術(shù)中鈦植入物無法兼具去除衰老mscs和促進(jìn)mscs的成骨分化作用的問題。

2、第一方面，本發(fā)明提供了一種醫(yī)用改性鈦材料的制備方法，包括以下步驟：將鈦植入物清潔處理后進(jìn)行酸蝕反應(yīng)，得到微米結(jié)構(gòu)鈦植入物；將所述微米結(jié)構(gòu)鈦植入物于硅烷偶聯(lián)劑中反應(yīng)后依次進(jìn)行清洗、干燥，得到氨基修飾微米結(jié)構(gòu)鈦植入物；將多巴胺、鈣離子和谷氨酰胺酶抑制劑混合于溶劑中，得到混合液；將所述氨基修飾微米結(jié)構(gòu)鈦植入物于所述混合液中反應(yīng)，再次清洗、干燥，得到負(fù)載谷氨酰胺酶抑制劑的微納復(fù)合結(jié)構(gòu)鈦植入物；將所述負(fù)載谷氨酰胺酶抑制劑的微納復(fù)合結(jié)構(gòu)鈦植入物交替浸沒于殼聚糖和聚陰離子谷氨酸供體中，得到所述醫(yī)用改性鈦材料。

3、作為一種可能的實現(xiàn)方式，所述酸蝕反應(yīng)包括步驟：將所述鈦植入物于氫氟酸中反應(yīng)后于硫酸溶液中反應(yīng)，得到所述微米結(jié)構(gòu)鈦植入物；和/或，所述混合液中，所述多巴胺、所述氯化鈣和所述谷氨酰胺酶抑制劑的物質(zhì)的量之比為10:1:0.1～0.2；和/或，所述混合液的溶劑為：體積比50:45～55:0.5～1.5的鹽酸三甲胺緩沖液、二甲基亞砜和促聚合引發(fā)劑的混合液；其中，所述促聚合引發(fā)劑包括組分過硫酸鹽。

4、作為一種可能的實現(xiàn)方式，所述鈦植入物在所述氫氟酸中的質(zhì)量百分比為0.2wt％～3wt％；和/或，所述鈦植入物在所述硫酸中的質(zhì)量百分比為65wt％～70wt％。

5、作為一種可能的實現(xiàn)方式，所述鈣離子為氯化鈣、硝酸鈣、葡萄糖酸鈣中的一種或幾種的組合；和/或，所述谷氨酰胺酶抑制劑為bptes、telaglenastat、l-methionine-dl-sulfoximine、trivalent?hydroxyarsinothricn中的一種或幾種的組合；和/或，所述硅烷偶聯(lián)劑為3-氨丙基三乙氧基硅烷溶液、γ-氨丙基甲基二乙氧基硅烷、硅烷-聚乙二醇-氨基、n-(2-氨基乙基)-3-氨基丙基三甲氧基硅烷中的一種或幾種的組合；和/或，所述聚陰離子谷氨酸供體為聚谷氨酸、聚谷氨酸-γ-芐酯、聚谷氨酸-γ-甲酯、聚谷氨酸-天冬氨酸共聚物、聚谷氨酸-γ-芐酯-聚乙二醇共聚物中的一種或幾種的組合。

6、作為一種可能的實現(xiàn)方式，所述清潔處理包括步驟：超聲清洗、干燥；和/或，所述清洗均為超聲處理。

7、第二方面，本發(fā)明提供了一種醫(yī)用改性鈦材料，由第一方面任一種可能的實現(xiàn)方式所述的制備方法制備得到。

8、作為一種可能的實現(xiàn)方式，其裝載有谷氨酰胺酶抑制劑和聚陰離子谷氨酸供體；所述聚陰離子谷氨酸供體的體內(nèi)降解產(chǎn)物包含谷氨酸。

9、第三方面，本發(fā)明提供了第一方面任一種可能的實現(xiàn)方式所述的制備方法制備得到的醫(yī)用改性鈦材料或第二方面任一種可能的實現(xiàn)方式所述的醫(yī)用改性鈦材料在制備鈦植入物中的應(yīng)用。

10、作為一種可能的實現(xiàn)方式，所述鈦植入物用于衰老導(dǎo)致的退行性疾病患者骨科植入手術(shù)。

11、作為一種可能的實現(xiàn)方式，所述衰老導(dǎo)致的退行性疾病包括糖尿病和/或骨質(zhì)疏松。

12、本發(fā)明提供的醫(yī)用改性鈦材料，相較于現(xiàn)有技術(shù)而言，本發(fā)明針對衰老及非衰老mscs的代謝差異，在實現(xiàn)特異性去除衰老mscs的同時顯著促進(jìn)mscs的成骨分化，進(jìn)而促進(jìn)老年患者骨整合。

13、本發(fā)明基于衰老及非衰老mscs代謝差異基本情況，通過對谷氨酰胺水解的抑制，影響衰老mscs的胞內(nèi)ph穩(wěn)定性，特異性誘導(dǎo)其凋亡；同時通過對其水解下游產(chǎn)物谷氨酸的補(bǔ)充，在不影響植入體對衰老mscs的特異性清除的情況下，顯著促進(jìn)非衰老mscs的合成代謝，促進(jìn)其成骨分化。本發(fā)明同時實現(xiàn)了去衰老細(xì)胞及促成骨分化的雙重目的，有望促進(jìn)老年患者體內(nèi)植入體的骨整合，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有廣闊的應(yīng)用前景。

技術(shù)特征：

1.一種醫(yī)用改性鈦材料的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述酸蝕反應(yīng)包括步驟：將所述鈦植入物浸沒于氫氟酸中反應(yīng)后，浸沒于硫酸溶液中反應(yīng)，得到所述微米結(jié)構(gòu)鈦植入物；

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述鈦植入物在所述氫氟酸中的質(zhì)量百分比為0.2wt％～3wt％；

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述鈣離子為氯化鈣、硝酸鈣、葡萄糖酸鈣中的一種或幾種的組合；

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述清潔處理包括步驟：超聲清洗、干燥；

6.一種醫(yī)用改性鈦材料，其特征在于，由權(quán)利要求1～5任一項所述的制備方法制備得到。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的醫(yī)用改性鈦材料，其特征在于，其裝載有谷氨酰胺酶抑制劑和聚陰離子谷氨酸供體；

8.權(quán)利要求1～5任一項所述的制備方法制得的醫(yī)用改性鈦材料或權(quán)利要求6～7任一項所述的醫(yī)用改性鈦材料在制備鈦植入物中的應(yīng)用。

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其特征在于，所述鈦植入物用于衰老導(dǎo)致的退行性疾病患者的骨科植入手術(shù)。

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其特征在于，所述衰老導(dǎo)致的退行性疾病包括糖尿病和/或骨質(zhì)疏松。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了一種醫(yī)用改性鈦材料及其制備方法與應(yīng)用，屬于醫(yī)用材料技術(shù)領(lǐng)域，解決了鈦植入物無法兼具去除衰老MSCs和促進(jìn)MSCs的成骨分化作用的問題。本發(fā)明提供的醫(yī)用改性鈦材料的制備方法包括以下步驟：將鈦植入物清潔、酸蝕反應(yīng)后，于硅烷偶聯(lián)劑中反應(yīng)后依次進(jìn)行清洗、干燥，得到氨基修飾微米結(jié)構(gòu)鈦植入物；將多巴胺、鈣離子和谷氨酰胺酶抑制劑混合于溶劑中，得到混合液；將氨基修飾微米結(jié)構(gòu)鈦植入物于混合液中反應(yīng)，再次清洗、干燥；交替浸沒于殼聚糖和聚陰離子谷氨酸供體中，得到醫(yī)用改性鈦材料。本發(fā)明針對衰老及非衰老MSCs的代謝差異，在實現(xiàn)特異性去除衰老MSCs的同時顯著促進(jìn)MSCs的成骨分化，進(jìn)而促進(jìn)老年患者骨整合。

技術(shù)研發(fā)人員：蔡開勇,李軒,劉鵬
受保護(hù)的技術(shù)使用者：重慶大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/2