本發(fā)明一種治療更年期綜合征的中藥制劑及其制備方法，屬于中藥制備工藝領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

1、更年期綜合征是女性從生殖期向非生殖期過(guò)渡期間，由于卵巢功能衰退導(dǎo)致內(nèi)分泌失調(diào)而發(fā)生的一組癥候群。臨床上常見(jiàn)的更年期婦女均以高促性腺激素與低雌激素為特征，其病狀因個(gè)體差異有多種多樣，諸如會(huì)出現(xiàn)胸悶、煩躁、易怒、心悸、多汗、失眠、關(guān)節(jié)痛、便秘、外陰冷感及干燥、月經(jīng)不調(diào)等癥狀。更年期從女性絕經(jīng)前持續(xù)至絕經(jīng)后，總時(shí)間長(zhǎng)達(dá)十年之久，更年期癥狀有可能反復(fù)發(fā)作。特別對(duì)于我國(guó)逐漸邁向老年化社會(huì)，上述更年期女性人數(shù)將逐年增加的趨勢(shì)，加之現(xiàn)代女性對(duì)個(gè)人身心健康愈發(fā)重視。故此，開(kāi)發(fā)一種治療更年期綜合征的藥物有著至關(guān)重要的意義。

2、目前市場(chǎng)上治療更年期綜合征的中成藥雖多，但大多數(shù)以復(fù)方制劑為主，其劑型多為：片劑、硬膠囊劑、丸劑等。涉及具體產(chǎn)品有：更年靈膠囊、更年安片、坤寶丸等。本發(fā)明的中藥制劑的處方來(lái)源于魏霞蓁副研究員，依據(jù)《晶珠本草》中記載沙棘有益血功效的依據(jù)，而推測(cè)沙棘果油單方可能具有調(diào)理氣血，提高雌激素作用，可用于婦女更年期綜合征的治療。本發(fā)明天癸更年軟膠囊是以單一藥味沙棘果油制成的軟膠囊。

3、通過(guò)文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)：有相關(guān)沙棘果油軟膠囊的文章，胡旭東，沙棘果油脫膠工序優(yōu)化及軟膠囊產(chǎn)品工業(yè)化生產(chǎn)設(shè)計(jì)，新疆農(nóng)業(yè)大學(xué)，2020-6-1發(fā)表，該論文中膠囊殼僅采用純化水、甘油和明膠。沙棘果油對(duì)光不穩(wěn)定，且含大量脂肪酸類物質(zhì)，很容易氧化變質(zhì)，該文獻(xiàn)中涉及的軟膠囊制法中未涉及遮光劑及防腐劑，另外水分增加會(huì)加速明膠的氧化，使囊壁老化加快，導(dǎo)致崩解時(shí)間延長(zhǎng)，使用增塑劑能夠降低氧對(duì)膠殼的穿透力，從而防止囊壁過(guò)快老化，改善膠囊崩解。

4、本發(fā)明更年期綜合征的中藥制劑為天癸更年軟膠囊，該藥主要成份為：沙棘果油。其功能主治：滋補(bǔ)肝腎，活血化瘀。用于更年期綜合征屬肝腎陰虛兼血瘀證型，可改善烘熱汗出、煩躁易怒、失眠、健忘、頭暈耳鳴、腰膝酸痛、胸悶、脅痛、大便干燥、皮膚瘙癢等癥狀。

5、本技術(shù)人對(duì)該沙棘果油的系列產(chǎn)品的技術(shù)開(kāi)發(fā)文獻(xiàn)進(jìn)行梳理可知，cn1106691a公開(kāi)沙棘果油在制備調(diào)節(jié)婦女內(nèi)分泌功能(婦女更年期綜合癥、卵巢早衰、經(jīng)前綜合癥和甲狀腺亢進(jìn))的藥物中的應(yīng)用。cn1119114a公開(kāi)沙棘黃酮口服液，其技術(shù)采取超臨界co2萃取沙棘黃酮液，其組方為：沙棘果8000克，紅花150克，甘草150克，配制成沙棘黃酮口服液，可有效保留較多的活性物質(zhì)，用于防治心血管疾病，降低膽固醇、降血脂，縮小心肌梗塞疾病有顯著作用。cn101705145a記載一種分離提取沙棘果油新方法，采用生物工程酶技術(shù)和微孔過(guò)濾技術(shù)相結(jié)合，分離提取沙棘果油，將沙棘果中的果膠、蛋白、纖維素、半纖維素、脂肪等物質(zhì)分解，使沙棘果原有營(yíng)養(yǎng)成分分散果漿中，提高沙棘果汁質(zhì)量。cn101810339a公開(kāi)一種復(fù)合型抗氧化食用軟膠囊配方及其制備方法，該軟膠囊囊化液組分是沙棘籽/果油，番茄紅素、茶多酚混合制成。軟膠囊囊化液的配方為：沙棘油70％-90％、番茄紅素3％-20％、茶多酚0.1％-3％、蜂蠟4％-7％，蜂蠟為混懸劑。本發(fā)明具有較強(qiáng)抗氧化、防衰老、提高免疫力、降血脂等功效。cn106404944a公開(kāi)一種沙棘果油的質(zhì)量檢測(cè)方法，該方法采用氣相色譜法測(cè)定沙棘果油中棕櫚酸、棕櫚油酸含量，該方法能準(zhǔn)確檢測(cè)沙棘果油中兩種成分含量，保障其原料質(zhì)量。

6、沙棘作為藥食同源的植物，其果油中含有黃酮、胡蘿卜素、維生素、不飽和脂肪酸等多種營(yíng)養(yǎng)保健成分。目前，市面上的以沙棘果油和沙棘果油軟膠囊，而將沙棘果油制成軟膠囊，具有廣闊的發(fā)展前景。本技術(shù)人在天癸更年軟膠囊的工藝改進(jìn)研究以及臨床應(yīng)用過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，該產(chǎn)品中沙棘果油有效物質(zhì)富集程度不高，以及還存在沙棘果油對(duì)光不穩(wěn)定，且含大量的脂肪酸類物質(zhì)，很容易氧化變質(zhì)，另外囊殼水分增加會(huì)加速明膠的氧化，使囊壁老化加快，導(dǎo)致崩解時(shí)間延長(zhǎng)的諸多問(wèn)題，因此，開(kāi)發(fā)一種有效成分含量更高，制劑穩(wěn)定性更好的中藥制劑顯得頗為必要。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明目的在于，提供一種治療更年期綜合征的中藥制劑及其制備方法。該中藥制劑具有有效物質(zhì)成分含量富集性高的優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明的又一目的：在于提供一種穩(wěn)定性良好的中藥制劑軟膠囊囊材的制備方法。本發(fā)明在軟膠囊囊材的制法中添加適量的遮光劑紅氧化鐵、防腐劑羥苯乙酯以及增塑劑山梨醇，有利于防止光敏性藥物遇光分解；有利于保障本發(fā)明中藥制劑的穩(wěn)定性和臨床療效的發(fā)揮。由此可知，本發(fā)明中藥制劑軟膠囊組方配比，科學(xué)合理、制備工藝簡(jiǎn)便可行，具有廣闊的市場(chǎng)應(yīng)用前景。

2、本發(fā)明專利申請(qǐng)的技術(shù)方案為：

3、一種治療更年期綜合征的中藥制劑，所述中藥制劑的有效物質(zhì)為沙棘果油，所述沙棘果油包括如下有效成分的配比劑量為：棕櫚酸80～150份、棕櫚油酸110～120份、油酸90～110份、維生素e?0.9～1.3份、總脂肪酸0.2～0.5份。

4、優(yōu)選的，所述沙棘果油包括如下有效成分的配比劑量為：棕櫚酸80～150份、棕櫚油酸110～120份、油酸90～110份、維生素e?0.9～1.3份、總脂肪酸0.2～0.5份、亞油酸90～110份、α-亞麻酸100～120份、沙棘總黃酮12～18份、氨基酸總量16～25份、α-生育酚3～8份、阿魏酸3～6份。

5、優(yōu)選的，所述沙棘果油包括如下有效成分的配比劑量為：棕櫚酸125份、棕櫚油酸115份、油酸106份、維生素e1.2份、總脂肪酸0.35份。

6、優(yōu)選的，所述沙棘果油包括如下有效成分的配比劑量為：棕櫚酸125份、棕櫚油酸115份、油酸106份、維生素e1.2份、總脂肪酸0.35份、亞油酸100份、α-亞麻酸110份、沙棘總黃酮16份、氨基酸總量22份、α-生育酚6份、阿魏酸5份。

7、優(yōu)選的，所述沙棘果油的提取制備工藝方法為：

8、取沙棘果，挑揀、清洗，依次濕法破碎打漿，加入果膠酶、纖維素酶(比例為1:1)，酶解時(shí)間1.5～2.5小時(shí)，酶用量為沙棘果質(zhì)量的2～3％，酶解溫度40～50℃，振動(dòng)分離，得沙棘果漿，并加熱溫度為50±10℃，離心，收集沙棘果油粗品，經(jīng)分離轉(zhuǎn)速9000～11000rpm，加熱溫度50±5℃，采用微孔過(guò)濾器濾過(guò)，壓力為0.3mpa～0.6mpa、除菌，充氮，灌裝，即得。

9、作為本發(fā)明的進(jìn)一步優(yōu)選，所述沙棘果油的提取制備工藝方法為：

10、取沙棘果，挑揀、清洗，依次濕法破碎打漿，加入果膠酶、纖維素酶(比例為1:1)，酶解時(shí)間2小時(shí)，酶用量為沙棘果質(zhì)量的2.5％，酶解溫度4.5℃，振動(dòng)分離，得沙棘果漿，并加熱溫度為50±10℃，離心，收集沙棘果油粗品，經(jīng)分離轉(zhuǎn)速9000～11000rpm，加熱溫度50±5℃，采用微孔過(guò)濾器濾過(guò)，壓力為0.4mpa～0.5mpa、除菌，充氮，灌裝，即得。

11、優(yōu)選的，所述中藥制劑為軟膠囊制劑的輔料組成配比為：沙棘果油400～500份、明膠150～190份、純化水120～150份、甘油40～50份、山梨醇20～30份、紅氧化鐵2～3份、羥苯乙酯0.1～0.5份。

12、優(yōu)選的，所述中藥制劑為軟膠囊制劑的輔料組成配比為：沙棘果油450份、明膠173份、純化水135份、甘油45份、山梨醇25份、紅氧化鐵2.4份、羥苯乙酯0.3份。

13、作為本發(fā)明的進(jìn)一步優(yōu)選，所述制備方法包括如下步驟：

14、步驟⑴：稱取沙棘果油，攪拌轉(zhuǎn)速35～43rpm，混合25～35分鐘，備用；

15、步驟⑵：稱取羥苯乙酯、紅氧化鐵，加純化水混合，加入膠體磨中，研磨時(shí)間為15～25分鐘，收集混合液；

16、步驟⑶：取山梨醇，加入純化水，攪拌均勻；

17、步驟⑷：將步驟⑵羥苯乙酯、紅氧化鐵混合液、步驟⑶山梨醇溶液、甘油，混合攪拌后，攪拌轉(zhuǎn)速為45～55轉(zhuǎn)/分鐘，攪拌時(shí)間15～25分鐘，使其混合均勻，再取明膠，控制保持溫度80±5℃，使其溶解并混合均勻，調(diào)節(jié)真空度-0.06～-0.07mpa，抽真空20～40分鐘，觀察膠液無(wú)氣泡時(shí)，再靜態(tài)抽真空10～15分鐘，將膠液加壓，過(guò)60目篩網(wǎng)，加熱至60±5℃保溫，將明膠輸入制丸機(jī)中，涂制膠片，填充步驟⑴沙棘果油藥液，壓制軟膠囊，定型干燥，選丸，即可。

18、本發(fā)明是天癸更年技術(shù)基礎(chǔ)上進(jìn)行在大量科學(xué)研究的過(guò)程中，偶然摸索找到最佳沙棘果油提取工藝關(guān)鍵步驟參數(shù)，使得沙棘果油中的有效成分有所提高，同時(shí)優(yōu)化軟膠囊制劑的組方和制備工藝，提高該產(chǎn)品的穩(wěn)定性。

19、為了進(jìn)一步體現(xiàn)本發(fā)明制備工藝技術(shù)的創(chuàng)新性，現(xiàn)將前期大量工藝研究篩選方案整理如下：

20、1.1沙棘果油現(xiàn)有提取制備工藝

21、取沙棘果，挑揀、清洗，依次濕法破碎打漿，分離、臥螺分離、振動(dòng)分離，得沙棘果漿，并加熱溫度為(50±10℃)，離心，收集沙棘果油粗品，經(jīng)管式離心機(jī)分離(9000～11000rpm)，加熱(50±5℃)，采用微孔過(guò)濾器濾過(guò)，壓力為0.3mpa～0.6mpa、除菌，充氮，灌裝，即得。

22、1.2酶種類篩選

23、酶種類對(duì)沙棘果油提取率的影響

24、本發(fā)明采用生物酶技術(shù)，對(duì)沙棘果進(jìn)行催化反應(yīng)，可以使能沙棘果中纖維素、半纖維素等物質(zhì)降解，使沙棘果營(yíng)養(yǎng)和保健功效成分快速滲出果漿中，提高沙棘果油有效物質(zhì)成分的含量。

25、表1酶種類對(duì)沙棘果油提取率

26、

27、從表1實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，加入果膠酶、纖維素酶、復(fù)合酶處理后，沙棘果油的提取率有明顯提升。

28、1.3沙棘果油酶提取工藝優(yōu)化

29、在單因素實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，采用正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)，以a酶解時(shí)間，b酶用量，酶解溫度為考察因素。

30、表2正交試驗(yàn)因素水平表

31、

32、以單因素試驗(yàn)得到的最佳酶解時(shí)間，b酶用量，酶解溫度為條件提取，以沙棘果油得率為指標(biāo)，設(shè)計(jì)3因素3水平共9次試驗(yàn)，結(jié)果見(jiàn)表3。

33、表3正交試驗(yàn)結(jié)果

34、

35、

36、從上述表3結(jié)果可知，確定最優(yōu)組合為a2b3c2，即酶解時(shí)間2小時(shí)，酶用量2.5％，酶解溫度45℃。經(jīng)過(guò)優(yōu)化工藝制備的沙棘果油的提取率為78.8％。

37、將按照本發(fā)明1.1項(xiàng)下沙棘果油的提取工藝方法，以及按照1.2項(xiàng)下沙棘果油酶提取工藝優(yōu)化的參數(shù)，酶解時(shí)間2小時(shí)，酶用量2.5％，酶解溫度45℃，制備的沙棘果油原料有效物質(zhì)成分含量如下：

38、測(cè)定本發(fā)明沙棘果油中(原有工藝)的有效成分含量為：棕櫚酸21.5％、棕櫚油酸18.7％、油酸19.4％、維生素e?0.26％、總脂肪酸5.9％、亞油酸5.7％、α-亞麻酸5.8％、沙棘總黃酮1.1％、氨基酸總量1.7％、α-生育酚0.7％、阿魏酸0.6％，其余量為其他有效組分。

39、其中經(jīng)過(guò)測(cè)定本發(fā)明沙棘果油中(改進(jìn)后的酶解工藝)的有效成分含量為：棕櫚酸23.2％、棕櫚油酸24.1％、油酸21.7％、維生素e?0.52％、總脂肪酸6.3％、亞油酸6.2％、α-亞麻酸5.8％、沙棘總黃酮3.5％、氨基酸總量4.3％、α-生育酚1.5％、阿魏酸1.1％，其余量為其他元素，其余量為其他有效組分。

40、經(jīng)過(guò)改進(jìn)后的酶解工藝，制備的沙棘果油在維生素e、總脂肪酸、亞油酸、α-亞麻酸、沙棘總黃酮、氨基酸總量、α-生育酚、阿魏酸成分含量有明顯的增加，以增加其保健功效作用。

41、1.4本發(fā)明軟膠囊殼制備工藝篩選

42、膠殼的成型質(zhì)量(膠殼的軟硬度、彈性狀態(tài))，是天癸更年軟膠囊制備工藝質(zhì)量合理與否的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。研究設(shè)計(jì)分別固定明膠與水的比例，明膠與甘油的比例；甘油與山梨醇的比例；明膠與水量的比例，壓丸膠片厚度。篩選結(jié)果見(jiàn)表4，表5，表6，表7。

43、表4明膠與水不同比例的比較

44、

45、表4的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：明膠與水的比例，經(jīng)過(guò)篩選，明膠與水比例為1:0.80，制備工藝比例合理。

46、表5明膠與甘油不同比例的比較

47、

48、表5結(jié)果表明：明膠與甘油的比例，經(jīng)過(guò)篩選，明膠與甘油的比例為1:0.25，其制備工藝比例合理。

49、表6甘油與山梨醇不同比例的比較

50、

51、

52、表6結(jié)果表明：經(jīng)過(guò)篩選，甘油與山梨醇的比例為1:0.55，其制備工藝比例合理。

53、表7不同膠片厚度與填充劑量的比較

54、

55、表7結(jié)果表明：膠片涂布的厚度與膠囊內(nèi)容物的劑量準(zhǔn)確度有密切的關(guān)系。涂布膠片的厚度為0.95mm，其內(nèi)容物填充達(dá)標(biāo)，外觀質(zhì)量較好，工藝合理。

56、1.4.1確定天癸更年軟膠囊囊材組方

57、天癸更年軟膠囊系填充沙棘果油的軟膠囊劑，便于運(yùn)輸、貯存和使用。該軟膠囊既可避免油性藥物滲出，還能提高制劑的生物利用度。經(jīng)系列試驗(yàn)研究，確定囊材制備時(shí)：明膠與水的輔料比例：1:0.8；明膠與甘油的比例：1:0.25；甘油與山梨醇的比例：1:0.55；膠殼厚度為：0.95mm。此種囊材物料的配比能夠保證軟膠囊囊材的彈性及含水量，保證崩解時(shí)間，最終保證本發(fā)明沙棘果油有效成分的吸收利用。

58、本發(fā)明中藥制劑的有益效果：

59、⑴、本發(fā)明經(jīng)過(guò)大量實(shí)驗(yàn)研究摸索，終于找到一種有效物質(zhì)成分含量富集性高的更年期綜合征的中藥制劑處方組成及配比。所述沙棘果油包括如下有效成分的配比劑量為：棕櫚酸80～150份、棕櫚油酸110～120份、油酸90～110份、維生素e?0.9～1.3份、總脂肪酸0.2～0.5份、亞油酸90～110份、α-亞麻酸100～120份、沙棘總黃酮12～18份、氨基酸總量16～25份、α-生育酚3～8份、阿魏酸3～6份。經(jīng)過(guò)改進(jìn)后的酶解工藝，制備的沙棘果油在維生素e、總脂肪酸、亞油酸、α-亞麻酸、沙棘總黃酮、氨基酸總量、α-生育酚、阿魏酸成分含量有明顯的增加，以增加其保健功效作用。

60、⑵、本發(fā)明還提供一種穩(wěn)定性良好的中藥制劑軟膠囊囊材的制備方法，其輔料組成配比為：沙棘果油400～500份、明膠150～190份、純化水120～150份、甘油40～50份、山梨醇20～30份、紅氧化鐵2～3份、羥苯乙酯0.1～0.5份。經(jīng)過(guò)優(yōu)化最佳的比例為：沙棘果油450份、明膠173份、純化水135份、甘油45份、山梨醇25份、紅氧化鐵2.4份、羥苯乙酯0.3份。

61、本發(fā)明在軟膠囊囊材的制法中添加適量的遮光劑紅氧化鐵、防腐劑羥苯乙酯以及增塑劑山梨醇，有利于防止光敏性藥物遇光分解；確保藥物的有效性及質(zhì)量可控性；有利于保障本發(fā)明中藥制劑的穩(wěn)定性和臨床療效的發(fā)揮；可以為患者提供更為質(zhì)量穩(wěn)定可靠的藥。本發(fā)明制備軟膠囊(又稱膠囊)，適宜于填充油狀液體藥物或油狀的油溶液等。天癸更年軟膠囊膠殼的主要成分是明膠，酌加增塑劑與保濕劑甘油及山梨醇，加入少量遮光劑及防腐劑，能夠保護(hù)沙棘果油不容易氧化變質(zhì)，能夠降低氧對(duì)膠殼的穿透力，從而防止囊壁過(guò)快老化，改善膠囊崩解，使產(chǎn)品質(zhì)量更穩(wěn)定，更有利與產(chǎn)品上市后的貯藏與保存。天癸更年軟膠囊原料沙棘果油暴露空氣中，對(duì)光不穩(wěn)定，原料顏色稍有改變，酸值、過(guò)氧化值略有增加；維生素e、總脂肪酸略有降低。

62、經(jīng)過(guò)穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，本發(fā)明優(yōu)化軟膠囊制備工藝，可以克服本發(fā)明沙棘果油中有效組分含量不被光解而降低的現(xiàn)象，改善其放置過(guò)程中各項(xiàng)指標(biāo)符合規(guī)定要求，保障其制劑的穩(wěn)定性，有利于其內(nèi)在質(zhì)量可靠性。

63、⑶、經(jīng)動(dòng)物藥理試驗(yàn)驗(yàn)證，本發(fā)明實(shí)施例1組中藥制劑和本發(fā)明實(shí)施例2組中藥制劑可明顯改善并提高未成熟大鼠血清中雌二醇含量水平，與蒸餾水相比，有有顯著的差異性(p<0.01)。本發(fā)明中藥制劑可以改善大鼠雌二醇含量水平，也說(shuō)明本發(fā)明中藥制劑用于治療更年期綜合征的治療。