本發(fā)明涉及一種核酸藥物的遞送系統(tǒng)，尤其涉及一種sarna藥物的遞送系統(tǒng)。

背景技術(shù)：

1、核酸藥物是指一類可通過調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)而發(fā)揮作用的小分子藥物，目前應(yīng)用較多的mirna、sirna、sarna和aso等。雖然與傳統(tǒng)的小分子藥物、抗體藥物等相比，核酸藥物具有設(shè)計(jì)簡單、治療效率高、藥物毒性低、特異性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，但是核酸類藥物仍面臨在體內(nèi)穩(wěn)定性差、易被核酸酶降解、攜帶負(fù)電荷而難以跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)以及進(jìn)入細(xì)胞后易被溶酶體水解等問題。

2、將核酸藥物包裹于遞送載體中，可在一定程度上隔絕其與體內(nèi)核酸酶的直接接觸從而提高其在體內(nèi)穩(wěn)定性，同時(shí)遞送載體裝載藥物后可協(xié)助核酸藥物跨過體內(nèi)屏障并實(shí)現(xiàn)溶酶體逃逸，到達(dá)靶點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)核酸藥物精準(zhǔn)治療的目的。目前aso和sirna等類型的核酸藥物已有較為成熟的遞送系統(tǒng)，如基于galnac系統(tǒng)的相關(guān)藥物有g(shù)ivosiran、lumasiran、inclisiran；基于lnp系統(tǒng)的核酸藥物包括patisiran等。但是aso和sirna核酸藥物僅在細(xì)胞漿中發(fā)揮作用，而sarna核酸藥物則需要穿過細(xì)胞漿并進(jìn)入細(xì)胞核中發(fā)揮作用，目前尚無有效的sarna類核酸藥物的遞送載體。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、發(fā)明目的：本發(fā)明旨在提供一種能夠穩(wěn)定攜帶sarna藥物進(jìn)入細(xì)胞核的遞送系統(tǒng)。

2、技術(shù)方案：本發(fā)明所述的sarna藥物的遞送系統(tǒng)包含sarna藥物和脂質(zhì)納米粒，其中sarna藥物為具有rnas效應(yīng)的具有5’-aagguuccuuucuauguuu-3’序列的正義鏈和5’-aaacauagaaaggaaccuu-3’序列的反義鏈(hdsfxr-103)，或者具有5’-gggaagugauagagcuauu-3’序列的正義鏈和5’-aauagcucuaucacuuccc-3’序列的反義鏈(hdsfxr-319)；所述的脂質(zhì)納米粒包含可電離陽離子脂質(zhì)、中性磷脂、固醇脂和peg化磷脂，所述的可電離陽離子脂質(zhì)選自alc-0315、alc-0315anlogue-2、alc-0159、m-dtda-2000、m-dmg-2000。

3、本發(fā)明設(shè)計(jì)得到一種特定的遞送sarna-lnp，其核心脂質(zhì)采用了可電離陽離子脂質(zhì)alc-0315，呈現(xiàn)近電中性并具有良好的穩(wěn)定性。除了可電離陽離子脂質(zhì)外，還包括中性輔助磷脂、膽固醇以及聚乙二醇(polyethylene?glycol，peg)-磷脂。通過結(jié)構(gòu)脂質(zhì)(中性輔助磷脂和膽固醇為)優(yōu)化，使lnp能夠形成實(shí)心結(jié)構(gòu)，保持lnp的穩(wěn)定性；通過peg-磷脂優(yōu)化，使lnp具有合適的粒徑，保證藥物能夠遞送至細(xì)胞核內(nèi)，充分發(fā)揮藥物治療作用。

4、優(yōu)選，所述的中性磷脂選自dspc、dspe、depc、dppe、dppc。

5、優(yōu)選，所述的固醇脂選自膽固醇、谷甾醇。

6、優(yōu)選，所述的peg化磷脂選自dmg-peg2000、dspe-peg2000-galactose、dspe-mpeg2000、dspe-peg-glucose中的一種或多種。

7、進(jìn)一步優(yōu)選，所述的peg化磷脂選自dmg-peg2000與dspe-peg2000-galactose的組合物。

8、優(yōu)選，所述的脂質(zhì)納米粒與sarna藥物之間的質(zhì)量比為20:1。

9、優(yōu)選，所述的可電離陽離子脂質(zhì)、中性磷脂、固醇脂與peg化磷脂之間的摩爾比為(73.3～78):(14.6～15):(56.4～60):(2.1～2.2)。

10、進(jìn)一步優(yōu)選，所述的可電離陽離子脂質(zhì)、中性磷脂、固醇脂與peg化磷脂之間的摩爾比選自73.3:14.6:56.4:2.1、78:15:60:2.2。

11、進(jìn)一步優(yōu)選，所述的dmg-peg2000與dspe-peg2000-galactose之間的摩爾比選自(1.1～1.2):1。

12、更進(jìn)一步優(yōu)選，所述的dmg-peg2000與dspe-peg2000-galactose之間的摩爾比選自1.1:1、1.2:1。

13、具體地，本發(fā)明所述的sarna藥物遞送系統(tǒng)組成包括具有rnas效應(yīng)的具有5’-aagguuccuuucuauguuu-3’序列的正義鏈和5’-aaacauagaaaggaaccuu-3’序列的反義鏈(hdsfxr-103)，或者具有5’-gggaagugauagagcuauu-3’序列的正義鏈和5’-aauagcucuaucacuuccc-3’序列的反義鏈(hdsfxr-319)的sarna藥物以及由alc-0315、dspc、膽固醇、dmg-peg2000、dspe-peg2000-galactose構(gòu)成的脂質(zhì)納米粒；脂質(zhì)納米粒與sarna藥物之間的質(zhì)量比為20:1；脂質(zhì)納米粒中alc-0315、dspc、膽固醇、dmg-peg2000、dspe-peg2000-galactose之間的摩爾比選自73.3:14.6:56.4:1.1:1、78:15:60:1.2:1。

14、優(yōu)選，本發(fā)明所述的sarna藥物遞送系統(tǒng)的粒徑為100±10nm。

15、本發(fā)明所述的sarna藥物遞送系統(tǒng)的制備方法，包括以下步驟：

16、將陽離子脂質(zhì)、中性磷脂、固醇脂和peg化磷脂溶解于乙醇溶液中生成油相，將sarna藥物溶解于ph＝4的檸檬酸-檸檬酸鈉溶液中制備水相，將油相與水相快速混合至ph＝6的檸檬酸-檸檬酸鈉溶液中，混勻即得所述的sarna藥物遞送系統(tǒng)。

17、本發(fā)明所述的sarna藥物遞送系統(tǒng)在制備由于fxr表達(dá)下調(diào)引起的相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。

18、進(jìn)一步優(yōu)選，所述的sarna藥物遞送系統(tǒng)在制備抗肝細(xì)胞凋亡的藥物中的應(yīng)用。

19、更進(jìn)一步優(yōu)選，所述藥物為治療肝臟疾病的藥物。

20、有益效果：與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下顯著優(yōu)點(diǎn)：

21、本發(fā)明設(shè)計(jì)的sarna-lnp結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，分散性好，可制備為注射級納米制劑；同時(shí)能夠有效將sarna藥物遞送至細(xì)胞核，顯著上調(diào)靶基因fxr的mrna水平，具有明確的治療作用。

技術(shù)特征：

1.一種sarna藥物的遞送系統(tǒng)，其特征在于，包含sarna藥物和脂質(zhì)納米粒，其中sarna藥物具有5’-aagguuccuuucuauguuu-3’序列的正義鏈和5’-aaacauagaaaggaaccuu-3’序列的反義鏈，或者具有5’-gggaagugauagagcuauu-3’序列的正義鏈和5’-aauagcucuaucacuuccc-3’序列的反義鏈；所述的脂質(zhì)納米粒包含可電離陽離子脂質(zhì)、中性磷脂、固醇脂和peg化磷脂，所述的可電離陽離子脂質(zhì)選自alc-0315、alc-0315anlogue-2、alc-0159、m-dtda-2000、m-dmg-2000。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的遞送系統(tǒng)，其特征在于，所述的中性磷脂選自dspc、dspe、depc、dppe、dppc。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的遞送系統(tǒng)，其特征在于，所述的固醇脂選自膽固醇、谷甾醇。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的遞送系統(tǒng)，其特征在于，所述的peg化磷脂選自dmg-peg2000、dspe-peg2000-galactose、dspe-mpeg2000、dspe-peg-glucose中的一種或多種。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的遞送系統(tǒng)，其特征在于，所述的peg化磷脂選自dmg-peg2000與dspe-peg2000-galactose的組合物。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的遞送系統(tǒng)，其特征在于，所述的脂質(zhì)納米粒與sarna藥物之間的質(zhì)量比為20:1。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的遞送系統(tǒng)，其特征在于，所述的可電離陽離子脂質(zhì)、中性磷脂、固醇脂與peg化磷脂之間的摩爾比為(73.3～78):(14.6～15):(56.4～60):(2.1～2.2)。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的遞送系統(tǒng)，其特征在于，所述的可電離陽離子脂質(zhì)、中性磷脂、固醇脂與peg化磷脂之間的摩爾比選自73.3:14.6:56.4:2.1、78:15:60:2.2。

9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的遞送系統(tǒng)，其特征在于，所述的dmg-peg2000與dspe-peg2000-galactose之間的摩爾比選自(1.1～1.2):1。

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的遞送系統(tǒng)，其特征在于，所述的dmg-peg2000與dspe-peg2000-galactose之間的摩爾比選自1.1:1、1.2:1。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了一種saRNA藥物的遞送系統(tǒng)，其由saRNA藥物和脂質(zhì)納米粒構(gòu)成，其中脂質(zhì)納米粒由可電離陽離子脂質(zhì)、中性磷脂、固醇脂和PEG化磷脂構(gòu)成。該遞送系統(tǒng)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，分散性好，可制備為注射級納米制劑；同時(shí)能夠有效將saRNA藥物遞送至細(xì)胞核，顯著上調(diào)靶基因FXR的mRNA水平，具有明確的治療作用。

技術(shù)研發(fā)人員：郝海平,姜虎林,李萱儒,王譯,王洪,崔雙,王廣基,劉雨薇,盧啟康,劉鎧銘,李笑然,趙禎,陳弘歷,藍(lán)子賢,楊浩東
受保護(hù)的技術(shù)使用者：中國藥科大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/2