本發(fā)明涉及醫(yī)藥制劑，具體涉及馬來酸依那普利片及其制備方法。

背景技術(shù)：

1、馬來酸依那普利屬于血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，是臨床常用的高血壓治療藥物。依那普利的結(jié)構(gòu)中含有羧酸乙酯基，該基團易發(fā)生水解反應(yīng)，生成羧基，即產(chǎn)生依那普利拉；此外，依那普利的結(jié)構(gòu)中含有1個羧基，同時還含有1個氨基，它們易發(fā)生酰化反應(yīng)生成內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)，即產(chǎn)生依那普利二酮哌嗪。

2、馬來酸依那普利本身的化學(xué)穩(wěn)定性較好，但由于片劑常用的輔料硬脂酸鎂、微晶纖維素、淀粉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉等都會加速依那普利的降解，其片劑的化學(xué)穩(wěn)定性存在一定問題，在儲存過程中常常降解生成依那普利拉(雜質(zhì)i)和依那普利雙酮(雜質(zhì)ⅱ)。

3、馬來酸依那普利由于結(jié)構(gòu)本身的原因有可能發(fā)生水解反應(yīng),雖然原料本身非常穩(wěn)定，但是制劑特別容易降解產(chǎn)生依那普利拉和依那普利雙酮兩種雜質(zhì)，說明制劑中的輔料可能會加速了依那普利的降解。

4、據(jù)報道，現(xiàn)有片劑常用的輔料硬脂酸鎂、微晶纖維素、磷酸鈣、磷酸氫鈣和常用的崩解劑，如淀粉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉等都會加速依那普利的降解。而且，硬脂酸鎂的堿性性質(zhì)可能會對依那普利產(chǎn)生影響，尤其是在堿性環(huán)境下，依那普利可能會與硬脂酸鎂發(fā)生反應(yīng)，導(dǎo)致馬來酸或其它基團分開，從而影響藥物的穩(wěn)定性和有效性。所選的輔料微晶纖維素、淀粉、羧甲基淀粉納、交聯(lián)羧甲基纖維素納、低取代羥丙纖維素等，均含有一定的水分，馬來酸依那普利的結(jié)構(gòu)中含有羧酸乙酯基,該基團易發(fā)生水解反應(yīng),就容易生成有關(guān)物質(zhì)，引起產(chǎn)品的不穩(wěn)定性。無水乳糖水分在0.5％以下,由于環(huán)境濕度問題,制劑中的無水乳糖也容易轉(zhuǎn)變成單水乳糖，而單水乳糖的結(jié)晶水量約5％。

5、現(xiàn)有的一種馬來酸依那普利片，cn101721383a中的配方不足之處在于:(1)所選微晶纖維素、淀粉等輔料含水量偏高。(2)選擇了硬脂酸鎂作為潤滑劑。所以該配方產(chǎn)品的有關(guān)物質(zhì)穩(wěn)定性存在不足。

6、現(xiàn)有的另一種馬來酸依那普利片，cn201710118024.0工藝配方含馬來酸依那普利、乳糖、淀粉(或預(yù)膠化淀粉)、硬脂酸鋅以及二硬脂酸甘油酯等，以粉末壓片制成。此發(fā)明的配方不足之處在于:(1)所選擇的乳糖、淀粉等輔料含水量偏高，對保持產(chǎn)品穩(wěn)定性方面，尚有一定缺陷。(2)馬來酸依那普利粘附性強，對生產(chǎn)設(shè)備有吸附性，直接粉末壓片，在實際生產(chǎn)中有一定的難度，所制成片劑硬度不高，放置后硬度易變小。

7、現(xiàn)階段，各個廠家通常采用如下方法增加馬來酸依那普利的穩(wěn)定性：

8、①采用化學(xué)反應(yīng)增加穩(wěn)定性。

9、②選擇合適的晶型。一般選擇穩(wěn)定的i型。

10、③采用適宜的防潮包裝，來貯存馬來酸依那普利片。

11、但上述方法只能在一定程度上增強馬來酸依那普利片劑的穩(wěn)定性，并不能達到理想的效果。

12、因此如何解決現(xiàn)有技術(shù)所存在的缺陷，是目前亟需攻克的難題。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、為克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了一種新的馬來酸依那普利片，該片劑穩(wěn)定性高、原輔料配方組成簡單、溶出速度快。

2、具體地，本發(fā)明提供了如下技術(shù)方案：

3、本發(fā)明的一個方面提供了一種馬來酸依那普利片，其特征在于，按照重量份包括：馬來酸依那普利5～10份、填充劑60～80份、崩解劑2～5份、潤滑劑0.8～3份。

4、在一些實施方式中，所述填充劑選自無水乳糖、乳糖、甘露醇、或預(yù)膠化淀粉中的一種或多種。

5、在一些實施方式中，所述崩解劑選自低取代羥丙基纖維素(l-hpc)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(ccmc-na)或預(yù)膠化淀粉中的一種或多種。

6、在一些實施方式中，所述潤滑劑為硬脂酸。

7、在一些實施方式中，所述填充劑包括甘露醇和預(yù)膠化淀粉，所述崩解劑包括預(yù)膠化淀粉。

8、在一些實施方式中，所述甘露醇為噴霧干燥甘露醇200sd，所述預(yù)膠化淀粉為善達。

9、在一些實施方式中，所述填充劑中，噴霧干燥甘露醇200sd的重量份為50-60份，善達的重量份為15-25份。

10、本發(fā)明的另一個目的提供一種馬來酸依那普利片的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括：

11、步驟一：馬來酸依那普利與填充劑以等量遞加的方式混合均勻，備用；

12、步驟二：將步驟一所制得的粉末用干法制粒，制成大小適宜的顆粒，與處方量的崩解劑、潤滑劑混合均勻，進行壓片，即得馬來酸依那普利片。

13、在一些實施方式中，步驟一中，將馬來酸依那普利、噴霧干燥甘露醇200sd、善達，以等量遞加的方式混合均勻，備用。

14、9.如權(quán)利要求7-8任一項所述的制備方法，其特征在于，在一些實施方式中，步驟二中，將步驟一粉末干法制粒，制成大小適宜的顆粒，外加善達、硬脂酸混合均勻，進行壓片。

15、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)點和積極效果是：

16、(1)相比濕法工藝所制片劑，避免了水分和溫度的影響，所制片劑的穩(wěn)定性大大優(yōu)于濕法工藝制備的片劑。

17、(2)本發(fā)明充分考慮馬來酸依那普利易分解的各個因素，所選輔料均為穩(wěn)定性好，化學(xué)性質(zhì)與原料相近，且所含金屬雜質(zhì)少，保證原料制成片劑后，處于一種穩(wěn)定的化學(xué)環(huán)境中，從而實現(xiàn)了片劑有關(guān)物質(zhì)的穩(wěn)定性。本發(fā)明所制片劑，穩(wěn)定性優(yōu)于其它發(fā)明所制產(chǎn)品。長期穩(wěn)定性和加速穩(wěn)定性試驗的有關(guān)物質(zhì)的檢測結(jié)果非常穩(wěn)定，與原料相比，幾乎沒有變化。

18、(3)本發(fā)明選用輔料噴霧干燥甘露醇200sd與善達，所制成片劑硬度好、溶出快。原料單獨與噴霧干燥甘露醇200sd壓片，硬度大，在37度水中，10分鐘崩解完成。原料與善達壓片，硬度稍小，在37度水中，半分鐘即崩解完成。本發(fā)明所制片劑，兩種輔料以一定比例配合，所制片劑硬度好、崩解較快，溶出度好。

19、本發(fā)明可以保證馬來酸依那普利片的高度穩(wěn)定性。1、考慮到馬來酸依那普利與普通輔料制成片劑易發(fā)生降解的特點，所以本發(fā)明填充劑選擇法國羅蓋特公司的噴霧干燥甘露醇200sd和上?？房蛋录夹g(shù)有限公司的部分預(yù)膠化淀粉“善達starch?1500”(以下簡稱“善達”)

20、a.噴霧干燥甘露醇200sd的特點：

21、(1)化學(xué)穩(wěn)定性高，其酸堿性與馬來酸依那普利相近，兩成分不易起化學(xué)反應(yīng)。

22、(2)不易吸濕，而且本身的含水量低，在0.3％以下。

23、(3)優(yōu)秀的可壓塑性(在低主壓力下即可達到高達20kgf的硬度)

24、(4)溶解性好，易溶于水。用其制成片劑后在水中的溶解速度較快。

25、(5)此為進口輔料，所含雜質(zhì)低，也利于原料的穩(wěn)定性。還原糖的含量控制在0.03％左右，適用于美拉德敏感型的原料，最大程度減少含有胺類的主藥或輔料與還原糖發(fā)生美拉德反應(yīng)。(馬來酸依那普利原料結(jié)構(gòu)含有胺基)

26、(6)由特殊噴霧干燥工藝制成，具有高達3m2/g的bet比表面積(增加載藥位點，提高含量均勻度，可改善難溶性藥物的溶出度)。

27、所以選擇噴霧干燥甘露醇200sd作為填充劑，可以充分保證制劑中原料的穩(wěn)定性。

28、b.善達是上?？房蛋录夹g(shù)有限公司生產(chǎn)的部分預(yù)膠化淀粉，其特點如下：

29、(1)善達具有低水活度。雖然善達含水量約7％，但它的水分活性很低，這使其對濕敏性活性物質(zhì)具有更好的穩(wěn)定性。善達中的水分是沒有反應(yīng)活性的結(jié)合水，而非可反應(yīng)的游離水。善達的水分吸附性能可提升濕敏性藥物穩(wěn)定性。

30、(2)善達可以起到干粘合劑的作用，同時又是一種優(yōu)良的崩解劑，自身也有優(yōu)良的流動性和自身高潤滑性，可以減少潤滑劑的用量。所以本配方采用善達作為干法制粒時的填充劑和內(nèi)加崩解劑，制成的顆粒后，外加善達作為崩解劑。

31、(3)善達為卡樂康公司以獨特生產(chǎn)工藝制備，雜質(zhì)含量少，有利于原料的穩(wěn)定。

32、2、本配方選擇硬脂酸粉末作為潤滑劑，其優(yōu)點在于：

33、(1)無吸濕性。

34、(2)潤滑效果好。

35、(3)對于過度混合不敏感。而堿性硬脂酸鹽混合時間過長會影響片劑溶出和崩解，如硬脂酸鎂。

36、(4)完美的輔料相容性，與所有常用輔料，如粘合劑，崩解劑，填充劑以及助流劑等不發(fā)生化學(xué)反應(yīng)。

37、(5)無金屬殘留(鈣，鋅和鎂),有利于制劑中原料的穩(wěn)定。

38、(6)穩(wěn)定性高、在常溫常壓下存儲穩(wěn)定，不會發(fā)生水解、氧化等反應(yīng)，因此可以大大提高制劑的穩(wěn)定性，延長藥品的保質(zhì)期限。

39、綜上所述，馬來酸依那普利片選擇上述輔料制備，具有優(yōu)良的穩(wěn)定性，經(jīng)檢測，本品多批的有關(guān)物質(zhì)含量均不超過0.1％，質(zhì)量穩(wěn)定性優(yōu)于其他企業(yè)產(chǎn)品。

40、本發(fā)明提供的馬來酸依那普利片的干法制粒階段采用等量遞加混合，原料加填充劑和崩解劑干法制粒，在制備好的顆粒中加入崩解劑和潤滑劑。避免了原料與水分的接觸，保證了產(chǎn)品貯存期的質(zhì)量和穩(wěn)定性。