本發(fā)明屬于抗腫瘤藥物，涉及一種二叔丁基喹喔啉二胺衍生物在制備抗腫瘤藥物組合物中的應(yīng)用，具體涉及n2,n3-二叔丁基喹喔啉-2,3-二胺衍生物在制備抗腫瘤藥物組合物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、喹喔啉類衍生物在藥物化學(xué)中確實(shí)具有廣泛的應(yīng)用前景，特別是在抗腫瘤藥物的研發(fā)中展現(xiàn)出了巨大的潛力。這類化合物由于其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)和多種生物活性，如抗菌、抗癌、鎮(zhèn)痛、抗瘧疾、抗腫瘤、抗癲癇、抗驚厥、抗結(jié)核、抗增殖和抗炎等，吸引了眾多藥物化學(xué)家的關(guān)注。

2、喹喔啉作為苯并二嗪家族的成員，其骨架結(jié)構(gòu)賦予了它多種生物活性。在抗腫瘤方面，喹喔啉類衍生物可以通過(guò)多種機(jī)制抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和擴(kuò)散，包括但不限于：(1)細(xì)胞周期停滯：一些喹喔啉類衍生物能夠干擾腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞周期，使其停滯在特定的階段，從而抑制細(xì)胞的增殖。(2)細(xì)胞凋亡：通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，喹喔啉類衍生物可以有效地清除體內(nèi)的癌細(xì)胞。(3)抑制血管生成：血管生成是腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的重要過(guò)程，喹喔啉類衍生物可以通過(guò)抑制血管生成來(lái)抑制腫瘤的生長(zhǎng)。(4)dna嵌入和損傷：部分喹喔啉類衍生物能夠嵌入dna中，干擾dna的正常復(fù)制和轉(zhuǎn)錄過(guò)程，從而損傷dna并導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。

3、目前，喹喔啉類衍生物在抗腫瘤藥物已經(jīng)有較多研究，例如：(1)echinomycin及其類似物：echinomycin是一種天然抗生素，具有兩個(gè)末端喹喔啉-2-羧酸基團(tuán)，能夠與dna的胞嘧啶-鳥嘌呤(c-g)堿基對(duì)結(jié)合，充當(dāng)雙嵌入劑。研究人員通過(guò)進(jìn)一步修飾echinomycin，開發(fā)出了多種新的喹喔啉類抗生素，這些抗生素在抗腫瘤方面表現(xiàn)出優(yōu)異的活性。(2)血管生成抑制劑：一些喹喔啉衍生物被開發(fā)為血管生成抑制劑，如dcq和bpq等，它們對(duì)多種腫瘤細(xì)胞如lewis肺癌和emt-6乳腺癌細(xì)胞表現(xiàn)出顯著活性。(3)激酶抑制劑：蛋白激酶在細(xì)胞周期、增殖、dna損傷修復(fù)等多種細(xì)胞功能中發(fā)揮關(guān)鍵作用，喹喔啉類衍生物被開發(fā)為多種激酶的抑制劑，如c-src、c-abl、pi3k/akt等激酶的抑制劑，這些抑制劑在癌癥治療中顯示出良好的應(yīng)用前景。

4、隨著對(duì)喹喔啉類衍生物研究的不斷深入，其在抗腫瘤藥物研發(fā)中的應(yīng)用前景將更加廣闊。喹喔啉類衍生物在治療各種腫瘤方面確實(shí)具有巨大的潛力，值得進(jìn)一步深入研究和開發(fā)。

5、目前尚無(wú)n2,n3-二叔丁基喹喔啉-2,3-二胺衍生物用于抗腫瘤生物活性或臨床應(yīng)用方面的相關(guān)研究報(bào)道。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明在于提供一種新的二叔丁基喹喔啉二胺衍生物在制備抗腫瘤藥物組合物中的應(yīng)用。

2、本發(fā)明的第一個(gè)目的在于提供n2,n3-二叔丁基喹喔啉-2,3-二胺衍生物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示：

3、

4、其中，r1為氫基和甲基中的一種；r2為氫基、氟基、氯基和甲基中的一種；r3為氫基、甲氧基、戊烷基、甲基、三氟甲氧基、氟基、氯基和溴基中的一種；r4為氫基和甲基中的一種。

5、在本發(fā)明中，進(jìn)一步說(shuō)明，所述的腫瘤包括但不限于結(jié)腸癌、肝癌、肺癌、前列腺癌、宮頸癌、神經(jīng)膠質(zhì)癌和乳腺癌。

6、在本發(fā)明中，進(jìn)一步說(shuō)明，r1為氫基(h)和甲基中的一種；r2為氫基(h)、氟基(f)、氯基(cl)和甲基中的一種；r3為氫基(h)、甲氧基戊烷基甲基三氟甲氧基氟基(f)、氯基(cl)和溴基(br)中的一種；r4為氫基(h)和甲基中的一種。

7、在本發(fā)明中，進(jìn)一步說(shuō)明，上述n2,n3-二叔丁基喹喔啉-2,3-二胺衍生物是通過(guò)以下步驟催化合成的，具體為：

8、

9、取一支25ml的反應(yīng)管，向反應(yīng)管中依次加入鄰苯二胺衍生物1(0.1mmol)，叔丁基異腈2(0.25mmol)，pd(phcn)2cl2(10mol％),四溴化碳(1.0equiv),硝酸銀(2.0equiv),吡啶(3.0equiv)和二甲基亞砜(1ml)，在100℃的條件下持續(xù)反應(yīng)3小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，加入10ml水猝滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取三次(3×10ml)，回收有機(jī)層，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮。粗產(chǎn)品經(jīng)柱層析分離得到目標(biāo)產(chǎn)物3，所用展開劑為正己烷/乙酸乙酯(5/1)，產(chǎn)物再經(jīng)核磁、高分辨質(zhì)譜測(cè)試表征方法進(jìn)行結(jié)構(gòu)確認(rèn)。

10、本發(fā)明的第二個(gè)目的在于提供n2,n3-二叔丁基喹喔啉-2,3-二胺衍生物在制備抗腫瘤藥物組合物中的應(yīng)用。

11、在本發(fā)明中，進(jìn)一步說(shuō)明，所述的n2,n3-二叔丁基喹喔啉-2,3-二胺衍生物在制備抗腫瘤藥物組合物中的應(yīng)用，是將n2,n3-二叔丁基喹喔啉-2,3-二胺衍生物作為治療腫瘤的候選藥物或先導(dǎo)化合物，利用n2,n3-二叔丁基喹喔啉-2,3-二胺衍生物對(duì)多種腫瘤細(xì)胞均具有抑制活性，為開發(fā)抗腫瘤新藥奠定基礎(chǔ)。

12、在本發(fā)明中，進(jìn)一步說(shuō)明，所述的n2,n3-二叔丁基喹喔啉-2,3-二胺衍生物在制備抗腫瘤藥物組合物中的應(yīng)用，所述的藥物組合物的治療對(duì)象為哺乳動(dòng)物或人。

13、在本發(fā)明中，進(jìn)一步說(shuō)明，所述的n2,n3-二叔丁基喹喔啉-2,3-二胺衍生物在制備抗腫瘤藥物組合物中的應(yīng)用，所述藥物組合物是以n2,n3-二叔丁基喹喔啉-2,3-二胺衍生物為主要成分，加上藥學(xué)中可接受的輔料或輔助性成分制備成臨床上可接受的藥物制劑。

14、在本發(fā)明中，進(jìn)一步說(shuō)明，所述的n2,n3-二叔丁基喹喔啉-2,3-二胺衍生物在藥物組合物中的含量通常為0.1-95.0％(w/w)。

15、在本發(fā)明中，進(jìn)一步說(shuō)明，所述的n2,n3-二叔丁基喹喔啉-2,3-二胺衍生物在制備抗腫瘤藥物組合物中的應(yīng)用，所述藥物制劑包括口服制劑和注射制劑兩種劑型。

16、在本發(fā)明中，進(jìn)一步說(shuō)明，所述的n2,n3-二叔丁基喹喔啉-2,3-二胺衍生物在制備抗腫瘤藥物組合物中的應(yīng)用，所述口服制劑為口服膠囊，所述注射制劑為靜脈注射液。

17、通常而言，作為藥物，均是在制備成制劑后才臨床應(yīng)用。本發(fā)明所述的藥物組合物，作為藥物組合物可根據(jù)本領(lǐng)域公知的方法制備?？赏ㄟ^(guò)將本發(fā)明藥物組合物與一種或多種藥學(xué)上可接受的固體或液體賦形劑和/或輔劑結(jié)合，制成適于人或動(dòng)物使用的任何劑型。

18、本發(fā)明藥物組合物或含有它的藥物組合物可以單位劑量形式給藥，給藥途徑可為腸道或非腸道，如口服、靜脈注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮膚、陰道、直腸等。

19、給藥劑型可以是液體劑型、固體劑型或半固體劑型。液體劑型可以是溶液劑(包括真溶液和膠體溶液)、乳劑(包括o/w型、w/o型和復(fù)乳)、混懸劑、注射劑(包括水針劑、粉針劑和輸液)、滴眼劑、滴鼻劑、洗劑和搽劑等；固體劑型可以是片劑(包括普通片、腸溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡騰片、口腔崩解片)、膠囊劑(包括硬膠囊、軟膠囊、腸溶膠囊)、顆粒劑、散劑、微丸、滴丸、栓劑、膜劑、貼片、氣(粉)霧劑、噴霧劑等；半固體劑型可以是軟膏劑、凝膠劑、糊劑等。

20、本發(fā)明藥物組合物可以制成普通制劑、也可以制成緩釋制劑、控釋制劑、靶向制劑及各種微粒給藥系統(tǒng)。為了將本發(fā)明藥物組合物制成片劑，可以廣泛使用本領(lǐng)域公知的各種賦形劑，包括稀釋劑、黏合劑、潤(rùn)濕劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、助流劑。稀釋劑可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纖維素、硫酸鈣、磷酸氫鈣、碳酸鈣等；潤(rùn)濕劑可以是水、乙醇、異丙醇等；黏合劑可以是淀粉漿、糊精、糖漿、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纖維素、阿拉伯膠漿、明膠漿、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、丙烯酸樹脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解劑可以是干淀粉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、碳酸氫鈉與枸櫞酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸鈉等；潤(rùn)滑劑和助流劑可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸鹽、酒石酸、液體石蠟、聚乙二醇等。

21、還可以將片劑進(jìn)一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、腸溶包衣片，或雙層片和多層片。

22、為了將給藥單元制成膠囊劑，可以將有效成分本發(fā)明藥物組合物與稀釋劑、助流劑混合，將混合物直接置于硬膠囊或軟膠囊中。也可將有效成分本發(fā)明藥物組合物先與稀釋劑、黏合劑、崩解劑制成顆?；蛭⑼?，再置于硬膠囊或軟膠囊中。用于制備本發(fā)明藥物組合物片劑的各稀釋劑、黏合劑、潤(rùn)濕劑、崩解劑、助流劑品種也可用于制備本發(fā)明藥物組合物的膠囊劑。

23、為將本發(fā)明藥物組合物制成注射劑，可以用水、乙醇、異丙醇、丙二醇或它們的混合物作溶劑并加入適量本領(lǐng)域常用的增溶劑、助溶劑、ph調(diào)劑劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑。增溶劑或助溶劑可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羥丙基-β-環(huán)糊精等；ph調(diào)劑劑可以是磷酸鹽、醋酸鹽、鹽酸、氫氧化鈉等；滲透壓調(diào)節(jié)劑可以是氯化鈉、甘露醇、葡萄糖、磷酸鹽、醋酸鹽等。如制備凍干粉針劑，還可加入甘露醇、葡萄糖等作為支撐劑。

24、此外，如需要，也可以向藥物制劑中添加著色劑、防腐劑、香料、矯味劑或其他添加劑。

25、和現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)：

26、1、本發(fā)明研發(fā)得到的二叔丁基喹喔啉二胺衍生物在制備抗腫瘤藥物組合物中的應(yīng)用具有顯著的醫(yī)療價(jià)值和廣闊的應(yīng)用前景。特別是n2,n3-二叔丁基喹喔啉-2,3-二胺衍生物在抗腫瘤藥物領(lǐng)域的應(yīng)用探索，確實(shí)展現(xiàn)出極大的潛力和價(jià)值。這類衍生物因其獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)和生物活性，為抗腫瘤藥物的研發(fā)開辟了新的方向。該衍生物中引入的r1、r2、r3和r4基團(tuán)，通過(guò)精準(zhǔn)調(diào)控這些基團(tuán)，可以優(yōu)化其選擇性、親和力及代謝穩(wěn)定性，從而增強(qiáng)其抗腫瘤效果，并減少副作用。n2,n3-二叔丁基喹喔啉-2,3-二胺衍生物是由鄰苯二胺衍生物與叔丁基異腈通過(guò)pd(phcn)2cl2(10mol％),四溴化碳(1.0equiv),硝酸銀(2.0equiv)和吡啶(3.0equiv)催化合成的，不僅反應(yīng)條件溫和，而且所需原料和催化劑相對(duì)廉價(jià)易得，對(duì)于未來(lái)大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)具有重要意義。此外，該方法還可能具有較高的原子經(jīng)濟(jì)性和環(huán)境友好性，符合綠色化學(xué)的發(fā)展趨勢(shì)?；诋?dāng)前的研究成果，可以進(jìn)一步開展n2,n3-二叔丁基喹喔啉-2,3-二胺衍生物的臨床前和臨床試驗(yàn)研究和開發(fā)，有望為腫瘤患者提供更加安全、有效的治療選擇，提高腫瘤患者的生活質(zhì)量，減輕社會(huì)醫(yī)療負(fù)擔(dān)。n2,n3-二叔丁基喹喔啉-2,3-二胺衍生物在抗腫瘤藥物領(lǐng)域的應(yīng)用研究，不僅為腫瘤患者帶來(lái)了新的希望，也為藥物研發(fā)提供了新的思路和方法。

27、2、本發(fā)明通過(guò)試驗(yàn)驗(yàn)證了n2,n3-二叔丁基喹喔啉-2,3-二胺衍生物在制備抗腫瘤藥物組合物中的應(yīng)用，抗腫瘤范圍廣，n2,n3-二叔丁基喹喔啉-2,3-二胺衍生物對(duì)人結(jié)腸癌細(xì)胞hct116、人肝癌細(xì)胞hepg-2、人肺癌細(xì)胞a549、人前列腺癌細(xì)胞pc3、人宮頸癌細(xì)胞hela、人神經(jīng)膠質(zhì)癌細(xì)胞u87、人惡性乳腺癌細(xì)胞4t1等均顯示出良好的抑制活性。研究結(jié)果表明，n2,n3-二叔丁基喹喔啉-2,3-二胺衍生物對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制效果好于陽(yáng)性藥物5-氟尿嘧啶。