本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥領(lǐng)域，更具體的涉及一種二萜衍生物st-4及其鈉鹽st-4na在制備治療神經(jīng)退行性疾病藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、神經(jīng)退行性疾病是一組以神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能逐漸退化為特征的疾病。這些疾病主要影響大腦和脊髓中的神經(jīng)元，導(dǎo)致認(rèn)知和身體能力逐漸喪失。常見的神經(jīng)退行性疾病包括阿爾茨海默癥(ad)、帕金森病(pd)、肌萎縮性側(cè)索硬化癥(als)等。有研究指出，nlrp3炎癥小體在阿爾茨海默病、帕金森病和肌萎縮性側(cè)索硬化癥等特定神經(jīng)退行性疾病中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

2、nlr家族蛋白3(nlrp3)炎癥小體是由nlrp3、接頭蛋白asc和效應(yīng)蛋白caspase-1組成的大分子多蛋白復(fù)合體。這種復(fù)雜復(fù)合物的組裝導(dǎo)致caspase-1的激活，從而促進(jìn)pro-il-1β和pro-il-18的蛋白水解加工成成熟且具有生物活性的il-1β和il-18。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，nlrp3炎癥小體的激活可以導(dǎo)致炎癥介質(zhì)的釋放，包括白細(xì)胞介素-1β(il-1β)和白細(xì)胞介素-18(il-18)。這些炎癥因子可以促進(jìn)神經(jīng)元損傷和小膠質(zhì)細(xì)胞的活化，從而引發(fā)和加劇神經(jīng)炎癥。其中小膠質(zhì)細(xì)胞的激活會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞因子、趨化因子、活性氧和其他神經(jīng)毒性介質(zhì)的強(qiáng)烈分泌，直接導(dǎo)致大腦內(nèi)的神經(jīng)炎癥。而神經(jīng)炎癥和神經(jīng)退行性疾病可以形成一個(gè)正反饋循環(huán)，即神經(jīng)炎癥可以促進(jìn)神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生和發(fā)展，而神經(jīng)退行性疾病又會(huì)進(jìn)一步加劇炎癥反應(yīng)，如在帕金森病患者中，其炎癥生物標(biāo)志物il-1β、il-18和caspase-1水平明顯升高。

3、帕金森病(pd)的特征是運(yùn)動(dòng)癥狀，如強(qiáng)直、震顫和運(yùn)動(dòng)遲緩，并伴有一系列失能性非運(yùn)動(dòng)癥狀。其特征性神經(jīng)病理學(xué)包括中腦中產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元丟失和神經(jīng)元內(nèi)蛋白聚集體的形成，如黑質(zhì)中的th神經(jīng)元大量丟失，導(dǎo)致多巴胺水平下降，從而引起運(yùn)動(dòng)障礙和其他癥狀。

4、目前帕金森病的治療策略主要是針對(duì)提高大腦中的多巴胺水平或模擬多巴胺的作用。其中左旋多巴(levodopa)是治療帕金森病最有效的藥物之一。左旋多巴是多巴胺的前體，能夠穿過血腦屏障并在大腦中轉(zhuǎn)化為多巴胺，進(jìn)而補(bǔ)充因帕金森病而減少的多巴胺。但長(zhǎng)期使用levodopa會(huì)引起嚴(yán)重的副作用，主要表現(xiàn)在會(huì)使非多巴胺能神經(jīng)元細(xì)胞大量損傷和死亡。鑒于nlrp3在神經(jīng)退行性疾病中的重要作用，研究更多靶向抑制nlrp3激活的小分子藥物，對(duì)延緩神經(jīng)退行性疾病的進(jìn)展具有重要意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的以上缺陷或改進(jìn)需求，本發(fā)明提供了一種二萜衍生物st-4及其鈉鹽st-4na的應(yīng)用，其目的在于發(fā)現(xiàn)化合物st-4及其鈉鹽st-4na能夠抑制nlrp3介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥，且可逆轉(zhuǎn)多巴胺能神經(jīng)元的丟失，進(jìn)而改善帕金森病的癥狀，由此解決現(xiàn)有有效治療帕金森病的藥物匱乏、副作用較大的技術(shù)問題。

2、為實(shí)現(xiàn)上述目的，按照本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了一種二萜小分子化合物在制備治療神經(jīng)退行性疾病藥物中的應(yīng)用，其所述化合物為st-4或其鈉鹽st-4na；

3、化合物st-4的結(jié)構(gòu)式如下：

4、

5、其鈉鹽st-4na的結(jié)構(gòu)式如下：

6、

7、優(yōu)選地，所述應(yīng)用，其所述化合物應(yīng)用于制備治療帕金森病的藥物。

8、優(yōu)選地，所述應(yīng)用，其所述治療帕金森病的藥物中所述化合物st-4或st-4na的劑量為1.5～6.0mg/kg。

9、優(yōu)選地，所述應(yīng)用，其所述化合物st-4或st-4na應(yīng)用于制備抗神經(jīng)退行性疾病引發(fā)的神經(jīng)炎癥的藥物。

10、優(yōu)選地，所述應(yīng)用，其所述化合物st-4或st-4na應(yīng)用于制備抗帕金森病引發(fā)的神經(jīng)炎癥的藥物。

11、優(yōu)選地，所述應(yīng)用，其所述抗神經(jīng)炎癥的藥物中化合物st-4或st-4na的劑量為2～4μm、或1.5～6.0mg/kg。

12、按照本發(fā)明的另一方面，提供了一種一種治療帕金森病的藥物，其所述藥物包括化合物st-4或其鈉鹽st-4na，以及藥學(xué)上可以接受的輔料。

13、優(yōu)選地，所述藥物，其所述化合物為st-4na，其劑量為1.5～3.0mg/kg。

14、優(yōu)選地，所述藥物，其所述化合物為st-4，其劑量為3.0～6.0mg/kg。

15、優(yōu)選地，所述治療帕金森病的藥物，其所述藥物包括口服制劑、注射制劑?？傮w而言，通過本發(fā)明所構(gòu)思的以上技術(shù)方案與現(xiàn)有技術(shù)相比，能夠取得下列有益效果：

16、本發(fā)明以冬凌草甲素為前體化合物，合成并純化獲得化合物st-4，并制備其鈉鹽st-4na，通過小膠質(zhì)細(xì)胞神經(jīng)炎癥模型實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)st-4可抑制小膠質(zhì)細(xì)胞中nlrp3炎癥小體的激活，進(jìn)而抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥，通過動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)st-4及st-4na均能夠顯著改善帕金森小鼠的癥狀，其主要是通過逆轉(zhuǎn)多巴胺能神經(jīng)元的丟失，可減少多巴胺能神經(jīng)元的凋亡進(jìn)而發(fā)揮治療帕金森病的效果，其治療效果與現(xiàn)有藥物l-dopa的治療效果相當(dāng)，甚至更優(yōu)且不會(huì)對(duì)其他神經(jīng)元細(xì)胞造成損傷，能夠應(yīng)用于制備治療神經(jīng)退行性疾病的藥物，尤其是用于制備治療帕金森病的藥物。

技術(shù)特征：

1.一種二萜小分子化合物在制備治療神經(jīng)退行性疾病藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述化合物為st-4或其鈉鹽st-4na；

2.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述化合物應(yīng)用于制備治療帕金森病的藥物。

3.如權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于，所述治療帕金森病的藥物中所述化合物st-4或st-4na的劑量為1.5～6.0mg/kg。

4.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述化合物st-4或st-4na應(yīng)用于制備抗神經(jīng)退行性疾病引發(fā)的神經(jīng)炎癥的藥物。

5.如權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其特征在于，所述化合物st-4或st-4na應(yīng)用于制備抗帕金森病引發(fā)的神經(jīng)炎癥的藥物。

6.如權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征在于，所述抗神經(jīng)炎癥的藥物中化合物st-4或st-4na的劑量為2～4μm、或1.5～6.0mg/kg。

7.一種治療帕金森病的藥物，其特征在于，所述藥物包括化合物st-4或其鈉鹽st-4na，以及藥學(xué)上可以接受的輔料。

8.如權(quán)利要求7所述的藥物，其特征在于，化合物為st-4na，其劑量為1.5～3.0mg/kg。

9.如權(quán)利要求7所述的藥物，其特征在于，化合物為st-4，其劑量為3.0～6.0mg/kg。

10.如權(quán)利要求7至9任意一項(xiàng)所述的治療帕金森病的藥物，其特征在于，所述藥物為口服制劑或注射制劑。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及一種二萜衍生物ST?4及其鈉鹽ST?4Na的應(yīng)用，所述化合物為ST?4或其鈉鹽ST?4Na，能夠抑制小膠質(zhì)細(xì)胞中NLRP3的激活，進(jìn)而抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥，且可逆轉(zhuǎn)MPTP誘導(dǎo)的多巴胺能神經(jīng)元的丟失，減少多巴胺能神經(jīng)元的凋亡進(jìn)而發(fā)揮治療帕金森病的效果。其對(duì)帕金森病的治療效果與現(xiàn)有藥物L(fēng)?Dopa的治療效果相當(dāng)，甚至更優(yōu)且不會(huì)對(duì)其他神經(jīng)元細(xì)胞造成損傷，能夠應(yīng)用于制備治療神經(jīng)退行性疾病的藥物，尤其是用于制備治療帕金森病的藥物。

技術(shù)研發(fā)人員：胡學(xué)博,魏少忠,陳健,張久亮,李文倩,陳晴晴,陳強(qiáng),鄭嬌婷,周波
受保護(hù)的技術(shù)使用者：華中農(nóng)業(yè)大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/30