本發(fā)明屬于藥物制劑，具體涉及一種經(jīng)鼻腦靶向納米氣味遞藥系統(tǒng)及應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病已成為全球范圍內(nèi)日益嚴(yán)重且代價(jià)高昂的健康挑戰(zhàn)。有效將藥物輸送到大腦是治療這些疾病的主要障礙之一。血腦屏障是藥物遞送到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的實(shí)質(zhì)性屏障，限制了98％以上的小分子藥物和幾乎所有的大分子藥物滲透，成為藥物輸送的巨大難題。此外，許多中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物溶解度較低，進(jìn)一步阻礙了其在體內(nèi)的輸送和治療。盡管已有多種創(chuàng)新技術(shù)和給藥方法嘗試解決這些問題，但在中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物遞送的材料設(shè)計(jì)和預(yù)期臨床效果方面，仍需要新的視角和方法。

2、氣味分子進(jìn)入鼻腔后，氣味分子通過與分布在嗅上皮中的嗅感覺神經(jīng)元上表達(dá)的嗅覺受體結(jié)合進(jìn)而激活嗅感覺神經(jīng)元，氣味分子和嗅覺感受神經(jīng)元之間的相互作用會(huì)被轉(zhuǎn)化為電信號(hào)，然后傳遞到大腦。機(jī)體感知不同氣味的靈敏度不同，是由于感知基團(tuán)的受體不同，氣味分子濃度和機(jī)體對(duì)該氣味的敏感度共同影響氣味相對(duì)強(qiáng)度。嗅閾值是指人的嗅覺器官對(duì)某種氣味物質(zhì)的最低檢出量或能感覺到的最低濃度。在多種物質(zhì)的復(fù)合氣味中，閾值越低的成分其氣味表現(xiàn)越明顯。比如，人們對(duì)甲硫醇的氣味敏感，正是因?yàn)榫哂袑?duì)硫醇極其敏感的嗅覺受體，即硫醇的嗅閾值極低。關(guān)于開發(fā)一種納米氣味通過嗅區(qū)給藥，模擬氣味分子與嗅覺受體的結(jié)合和遞送途徑，增強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物的腦靶向能力的相關(guān)研究至今尚未報(bào)道。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、針對(duì)上述技術(shù)問題，本發(fā)明的目的在于提供一種經(jīng)鼻腦靶向納米氣味遞藥系統(tǒng)及應(yīng)用，將納米藥物載體表面構(gòu)建嗅閾值低的化學(xué)基團(tuán)，從而具有類似天然氣味分子的結(jié)構(gòu)特征，腦靶向納米氣味遞藥系統(tǒng)可以與嗅覺受體快速、緊密結(jié)合，通過嗅神經(jīng)途徑轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入中樞系統(tǒng)，提高對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的靶向遞藥能力，從而高效地治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，并可以通過調(diào)節(jié)載體表面的仿生化修飾的特殊基團(tuán)濃度或密度調(diào)節(jié)遞送能力，為開拓新型腦靶向遞藥系統(tǒng)用于臨床提供創(chuàng)新性研究的科學(xué)借鑒，對(duì)于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病具有重大意義。

2、為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：

3、本發(fā)明提供一種經(jīng)鼻腦靶向納米氣味遞藥系統(tǒng)，所述的腦靶向納米氣味遞藥系統(tǒng)由表面連接有嗅覺受體感知敏感的基團(tuán)的納米載體和負(fù)載的藥物組成，通過嗅覺受體感知敏感的基團(tuán)仿生化修飾，使其具有類似天然氣味的結(jié)構(gòu)，經(jīng)鼻給藥后，將負(fù)載的藥物高效遞送至中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

4、基于上述技術(shù)方案，進(jìn)一步地，所述的嗅覺受體感知敏感的基團(tuán)為嗅閾值低的基團(tuán)，包括硫醇基、芳香基團(tuán)和醛基。

5、基于上述技術(shù)方案，進(jìn)一步地，所述的嗅覺受體感知敏感的基團(tuán)的濃度最低不低于嗅閾值，最高不超過嗅覺受體飽和時(shí)的濃度。

6、基于上述技術(shù)方案，進(jìn)一步地，所述的載體包括膠束、骨架載體、脂質(zhì)體、脂質(zhì)納米粒。

7、基于上述技術(shù)方案，進(jìn)一步地，所述的經(jīng)鼻腦靶向納米氣味遞藥系統(tǒng)通過薄膜分散法制備。

8、基于上述技術(shù)方案，進(jìn)一步地，所述的薄膜分散法的具體過程為：將藥物和載體溶解于有機(jī)溶劑中，攪拌至混合均勻，將混合溶液轉(zhuǎn)移至茄形瓶中減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，除去有機(jī)溶劑，形成均勻的薄膜，加入pbs水化，即得。

9、基于上述技術(shù)方案，進(jìn)一步地，藥物和載體的質(zhì)量比為1:10～1:50，有機(jī)溶劑包括甲醇、乙醇、丙醇。

10、基于上述技術(shù)方案，進(jìn)一步地，所述的藥物為適用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的水難溶性藥物，包括阿戈美拉汀。

11、基于上述技術(shù)方案，進(jìn)一步地，所述的載體的材料為兩親性聚合物，包括硫醇化-n-甲基丙烯?；拾滨８拾彼崤c甲基丙烯酸羥丙酯的共聚物、硫醇化-15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯。

12、基于上述技術(shù)方案，進(jìn)一步地，硫醇化-n-甲基丙烯?；拾滨８拾彼岷图谆┧崃u丙酯的共聚物的單體摩爾比為5:95～15:85；硫醇化-15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯中的硫醇接枝比例為10～20％。

13、基于上述技術(shù)方案，進(jìn)一步地，所述的硫醇化-n-甲基丙烯酰基甘氨酰甘氨酸通過接枝法在n-甲基丙烯酰甘氨酸片段上連接硫醇基團(tuán)制得；所述的硫醇化-15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯通過接枝法在15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯片段上連接硫醇基團(tuán)制得。

14、本發(fā)明另一方面提供上述經(jīng)鼻腦靶向納米氣味遞藥系統(tǒng)的制劑，包括混懸液、凍干制劑。

15、基于上述技術(shù)方案，進(jìn)一步地，所述的凍干制劑通過將上述的腦靶向納米氣味遞藥系統(tǒng)中加入凍干保護(hù)劑后，冷凍干燥后得到。

16、基于上述技術(shù)方案，進(jìn)一步地，凍干保護(hù)劑為葡萄糖、甘露醇、山梨醇、甘氨酸、麥芽糖、海藻糖、蔗糖、甘油、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000或聚乙二醇6000中的一種或兩種以上的組合，凍干保護(hù)劑的加入量為1％～5％(w/v)。

17、基于上述技術(shù)方案，進(jìn)一步地，所述的凍干制劑使用前按需要濃度添加加稀釋劑，復(fù)溶為溶液，稀釋劑為注射用水、生理鹽水或緩沖液中的一種。

18、本發(fā)明還提供上述的經(jīng)鼻腦靶向納米氣味遞藥系統(tǒng)、經(jīng)鼻腦靶向納米氣味遞藥系統(tǒng)的制劑在制備治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物中的應(yīng)用。

19、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下有益效果：

20、(1)高度仿生性：本發(fā)明構(gòu)建的納米氣味遞藥系統(tǒng)是通過仿生化修飾，使得納米膠束表面富集特殊基團(tuán)，進(jìn)而具備氣味分子的特征，可以與嗅覺受體高度契合，從而可以模擬氣味分子與嗅覺受體的結(jié)合和遞送途徑。

21、(2)起效迅速：本發(fā)明構(gòu)建的納米氣味遞藥系統(tǒng)，可以與嗅覺受體快速、緊密結(jié)合，通過嗅神經(jīng)途徑轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入中樞系統(tǒng)，起效迅速。

22、(3)起效時(shí)間延長：本發(fā)明構(gòu)建的納米氣味遞藥系統(tǒng)具備納米膠束的優(yōu)勢(shì)，可以改善難溶性藥物的溶解度，并且可以實(shí)現(xiàn)給藥后在腦內(nèi)的緩慢釋放，延長給藥時(shí)間。

23、(4)腦靶向蓄積量大：本發(fā)明構(gòu)建的納米氣味遞藥系統(tǒng)通過嗅區(qū)遞藥，并通過與嗅覺受體結(jié)合遞送至腦內(nèi)，與其它劑型與給藥方式相比，腦內(nèi)蓄積量顯著提高。

24、(5)遞藥能力可控：本發(fā)明構(gòu)建的納米氣味遞藥系統(tǒng)可以通過特殊基團(tuán)的比例，改變嗅覺受體的結(jié)合藥量，進(jìn)而調(diào)節(jié)遞藥能力。

技術(shù)特征：

1.一種經(jīng)鼻腦靶向納米氣味遞藥系統(tǒng)，其特征在于，所述的腦靶向納米氣味遞藥系統(tǒng)由表面連接有嗅覺受體感知敏感的基團(tuán)的納米載體和負(fù)載的藥物組成。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)鼻腦靶向納米氣味遞藥系統(tǒng)，其特征在于，所述的嗅覺受體感知敏感的基團(tuán)為嗅閾值低的基團(tuán)，包括硫醇基、芳香基團(tuán)和醛基；所述的載體包括膠束、骨架載體、脂質(zhì)體、脂質(zhì)納米粒。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)鼻腦靶向納米氣味遞藥系統(tǒng)，其特征在于，所述的經(jīng)鼻腦靶向納米氣味遞藥系統(tǒng)通過薄膜分散法制備，具體過程為：將藥物和載體溶解于有機(jī)溶劑中，攪拌至混合均勻，將混合溶液轉(zhuǎn)移至茄形瓶中減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，除去有機(jī)溶劑，形成均勻的薄膜，加入緩沖液水化，即得。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的經(jīng)鼻腦靶向納米氣味遞藥系統(tǒng)，其特征在于，藥物和載體的質(zhì)量比為1:10～1:50，有機(jī)溶劑包括甲醇、乙醇、丙醇；所述的藥物為適用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的水難溶性藥物，包括阿戈美拉汀。

5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的經(jīng)鼻腦靶向納米氣味遞藥系統(tǒng)，其特征在于，所述的載體的材料為兩親性聚合物，包括硫醇化-n-甲基丙烯?；拾滨８拾彼崤c甲基丙烯酸羥丙酯的共聚物、硫醇化-15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的經(jīng)鼻腦靶向納米氣味遞藥系統(tǒng)，其特征在于，硫醇化-n-甲基丙烯?；拾滨８拾彼岷图谆┧崃u丙酯的單體摩爾比為5:95～15:85；硫醇化-15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯中的硫醇接枝比例為10～20％。

7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的經(jīng)鼻腦靶向納米氣味遞藥系統(tǒng)，其特征在于，所述的硫醇化-n-甲基丙烯酰基甘氨酰甘氨酸通過接枝法在n-甲基丙烯酰甘氨酸片段上連接硫醇基團(tuán)制得；所述的硫醇化-15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯通過接枝法在15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯片段上連接硫醇基團(tuán)制得。

8.權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的經(jīng)鼻腦靶向納米氣味遞藥系統(tǒng)的制劑，其特征在于，包括混懸液、凍干制劑。

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的經(jīng)鼻腦靶向納米氣味遞藥系統(tǒng)的制劑，其特征在于，所述的凍干制劑通過將所述的腦靶向納米氣味遞藥系統(tǒng)中加入凍干保護(hù)劑后，冷凍干燥后得到；

10.權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的經(jīng)鼻腦靶向納米氣味遞藥系統(tǒng)、權(quán)利要求8或9所述的經(jīng)鼻腦靶向納米氣味遞藥系統(tǒng)的制劑在制備治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物中的應(yīng)用。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開一種經(jīng)鼻腦靶向納米氣味遞藥系統(tǒng)及應(yīng)用，屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明的腦靶向納米氣味遞藥系統(tǒng)是將納米藥物載體表面構(gòu)建嗅閾值低的化學(xué)基團(tuán)，使其具有類似天然氣味分子的結(jié)構(gòu)特征，經(jīng)鼻給藥后可以與嗅覺受體快速、緊密結(jié)合，通過嗅神經(jīng)途徑轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入中樞系統(tǒng)，提高對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的靶向遞藥能力。本發(fā)明克服了中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物因難以透過血腦屏障而阻礙其在體內(nèi)的遞送和治療的問題。納米氣味遞藥系統(tǒng)可作為一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)高靶向的治療載體，為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療提供新的選擇。

技術(shù)研發(fā)人員：毛玉玲,張瑋,趙乾延秋
受保護(hù)的技術(shù)使用者：沈陽藥科大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/30