本發(fā)明屬于靶向藥物研究，具體是涉及到一種抗肝腫瘤組合物、制備方法和用途。

背景技術(shù)：

1、目前，臨床上治療肝細(xì)胞性肝癌hcc仍以手術(shù)治療和放化療為主，雖然放化療技術(shù)在最近幾十年中有重大的進(jìn)步，但并沒(méi)有明顯改善癌癥患者的長(zhǎng)期生存前景，一些輔助治療方案相繼被開(kāi)發(fā)出來(lái)以提高治療效果，基于中醫(yī)治療上的七情配伍理論，建立兩藥聯(lián)合治療被認(rèn)為是一種提高患者生存率的有效方案。

2、去甲斑螯素nctd對(duì)原發(fā)性肝癌有明確的治療效果，但其肝腎毒性嚴(yán)重影響了臨床應(yīng)用，制成納米粒子后不但可以提高肝靶向性，也可以減少nctd的用量從而達(dá)到同樣的治療效果，而且aps613-1適配體可精準(zhǔn)靶向hepg2肝癌細(xì)胞上的gpc3受體，提高攝取能力；黃芪多糖aps可提高免疫力并且有微弱的抗腫瘤效果。當(dāng)前，如何將去甲斑螯素固體脂質(zhì)納米粒聯(lián)合黃芪多糖用于抗肝腫瘤方面并沒(méi)有相關(guān)研究。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種抗肝腫瘤組合物、制備方法和用途，該抗肝腫瘤組合物在體內(nèi)肝腎毒性小，具有良好的生物安全性，具有良好的抗肝腫瘤效果。

2、本發(fā)明的內(nèi)容包括：

3、一種抗肝腫瘤組合物，包括去甲斑螯素固體脂質(zhì)納米粒和黃芪多糖，所述去甲斑螯素固體脂質(zhì)納米粒的濃度為1.0-2.0?μg/ml，黃芪多糖的濃度為300-900μg/ml，所述黃芪多糖：去甲斑螯素固體脂質(zhì)納米粒的濃度比范圍為150~900。

4、進(jìn)一步的，所述去甲斑螯素固體脂質(zhì)納米粒包括去甲斑螯素固體脂質(zhì)納米粒nctd-slns，去甲斑螯素固體脂質(zhì)納米粒apt-peg2000-nctd-slns和去甲斑螯素固體脂質(zhì)納米粒apt-peg2000-ss-nctd-slns三種中的至少一種；所述去甲斑螯素固體脂質(zhì)納米粒nctd-slns包括去甲斑螯素、固體脂質(zhì)納米粒；所述去甲斑螯素固體脂質(zhì)納米粒apt-peg2000-nctd-slns或去甲斑螯素固體脂質(zhì)納米粒apt-peg2000-ss-nctd-slns包括去甲斑螯素、固體脂質(zhì)納米粒、長(zhǎng)循環(huán)鏈和適配體。

5、進(jìn)一步的，所述固體脂質(zhì)納米粒為大豆卵磷脂，所述長(zhǎng)循環(huán)鏈為mal-peg2000-ss-dspe或mal-peg2000-dspe，購(gòu)買(mǎi)自西安瑞禧生物科技有限公司。

6、進(jìn)一步的，所述適配體為aps613-1，購(gòu)買(mǎi)自上海生工生物工程股份有限公司。

7、本發(fā)明的另一目的，提供一種上述的抗肝腫瘤組合物的制備方法，所述去甲斑螯素固體脂質(zhì)納米粒的制備方法包括如下步驟：稱(chēng)取單硬脂酸甘油酯、大豆卵磷脂和去甲斑蝥素，溶于甲醇構(gòu)成有機(jī)相，取泊洛沙姆水溶液構(gòu)成水相，兩相同時(shí)加熱，在水浴下將水相緩慢注入有機(jī)相中，攪拌揮發(fā)甲醇，趁熱超聲，冷卻固化，過(guò)濾得去甲斑螯素固體脂質(zhì)納米粒nctd-slns。

8、進(jìn)一步的，所述去甲斑螯素固體脂質(zhì)納米粒的制備方法還包括如下步驟：在所述去甲斑螯素固體脂質(zhì)納米粒nctd-slns中加入長(zhǎng)循環(huán)鏈mal-peg2000-dspe或者mal-peg2000-ss-dspe，形成mal-peg2000-nctd-slns或者mal-peg2000-ss-nctd-sln；將適配體aps613-1與所述mal-peg2000-nctd-slns或者mal-peg2000-ss-nctd-sln在4℃氮?dú)猸h(huán)境下避光孵育24h，得去甲斑螯素固體脂質(zhì)納米粒apt-peg2000-nctd-slns或者去甲斑螯素固體脂質(zhì)納米粒apt-peg2000-ss-nctd-slns。

9、進(jìn)一步的，所述aps613-1與去甲斑螯素固體脂質(zhì)納米粒nctd-slns的質(zhì)量比為1：150。

10、進(jìn)一步的，所述泊洛沙姆：大豆卵磷脂的質(zhì)量比為2：1。

11、進(jìn)一步的，所述超聲的時(shí)間為10min，所述加熱的溫度為65℃。

12、本發(fā)明的另一目的，提供一種上抗肝腫瘤組合物用于制備抗肝臟腫瘤藥物方面的用途。

13、本發(fā)明的有益效果：

14、（1）使用本申請(qǐng)的抗肝腫瘤組合物中的去甲斑螯素固體脂質(zhì)納米粒的外觀澄清透明，有淡藍(lán)色乳光，粒徑較均一，包封率較高，穩(wěn)定性較好；

15、（2）本申請(qǐng)的抗肝腫瘤組合物中的去甲斑螯素固體脂質(zhì)納米粒在體內(nèi)無(wú)明顯組織毒性，毒副作用較小，具有一定的生物安全性；

16、（3）本申請(qǐng)的去甲斑螯素固體脂質(zhì)納米粒和黃芪多糖兩種藥物在聯(lián)合用藥指數(shù)ci在0.9至1.1之間，兩種藥物之間表現(xiàn)出相加效應(yīng)，ci＞1.10為拮抗作用，ci＜0.9，為協(xié)同作用；另外，發(fā)現(xiàn)制劑中去甲斑蝥素組的濃度太低兩藥之間拮抗作用顯著，聯(lián)合用藥的抑瘤率大小主要與apt-peg2000-ss-nctd-slns的抑瘤率大小有關(guān)，apt-peg2000-ss-nctd-slns在抑制hepg2細(xì)胞增殖中起主導(dǎo)作用。

技術(shù)特征：

1.一種抗肝腫瘤組合物，其特征是，包括去甲斑螯素固體脂質(zhì)納米粒和黃芪多糖，所述去甲斑螯素固體脂質(zhì)納米粒的濃度為1.0-2.0μg/ml，黃芪多糖的濃度為300-900μg/ml，所述黃芪多糖：去甲斑螯素固體脂質(zhì)納米粒的濃度比范圍為150～900。

2.如權(quán)利要求1所述的抗肝腫瘤組合物，其特征是，所述去甲斑螯素固體脂質(zhì)納米粒包括去甲斑螯素固體脂質(zhì)納米粒nctd-slns，去甲斑螯素固體脂質(zhì)納米粒apt-peg2000-nctd-slns和去甲斑螯素固體脂質(zhì)納米粒apt-peg2000-ss-nctd-slns三種中的至少一種；所述去甲斑螯素固體脂質(zhì)納米粒nctd-slns包括去甲斑螯素、固體脂質(zhì)納米粒；所述去甲斑螯素固體脂質(zhì)納米粒apt-peg2000-nctd-slns或去甲斑螯素固體脂質(zhì)納米粒apt-peg2000-ss-nctd-slns包括去甲斑螯素、固體脂質(zhì)納米粒、長(zhǎng)循環(huán)鏈和適配體。

3.如權(quán)利要求2所述的抗肝腫瘤組合物，其特征是，所述固體脂質(zhì)納米粒為大豆卵磷脂，所述長(zhǎng)循環(huán)鏈為mal-peg2000-ss-dspe或mal-peg2000-dspe。

4.如權(quán)利要求2所述的抗肝腫瘤組合物，其特征是，所述適配體為aps613-1。

5.一種如權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的抗肝腫瘤組合物的制備方法，其特征是，所述去甲斑螯素固體脂質(zhì)納米粒的制備方法包括如下步驟：稱(chēng)取單硬脂酸甘油酯、大豆卵磷脂和去甲斑蝥素，溶于甲醇構(gòu)成有機(jī)相，取泊洛沙姆水溶液構(gòu)成水相，兩相同時(shí)加熱，在水浴下將水相緩慢注入有機(jī)相中，攪拌揮發(fā)甲醇，趁熱超聲，冷卻固化，過(guò)濾得去甲斑螯素固體脂質(zhì)納米粒nctd-slns。

6.如權(quán)利要求5所述的抗肝腫瘤組合物的制備方法，其特征是，所述去甲斑螯素固體脂質(zhì)納米粒的制備方法還包括如下步驟：在所述去甲斑螯素固體脂質(zhì)納米粒nctd-slns中加入長(zhǎng)循環(huán)鏈mal-peg2000-dspe或者mal-peg2000-ss-dspe，形成mal-peg2000-nctd-slns或者mal-peg2000-ss-nctd-sln；將適配體aps613-1與所述mal-peg2000-nctd-slns或者mal-peg2000-ss-nctd-sln在4℃氮?dú)猸h(huán)境下避光孵育24h，得去甲斑螯素固體脂質(zhì)納米粒apt-peg2000-nctd-slns或者去甲斑螯素固體脂質(zhì)納米粒apt-peg2000-ss-nctd-slns。

7.如權(quán)利要求6所述的抗肝腫瘤組合物的制備方法，其特征是，所述aps613-1與去甲斑螯素固體脂質(zhì)納米粒nctd-slns的質(zhì)量比為1：150。

8.如權(quán)利要求5所述的抗肝腫瘤組合物的制備方法，其特征是，所述泊洛沙姆：大豆卵磷脂的質(zhì)量比為2：1。

9.如權(quán)利要求5所述的抗肝腫瘤組合物的制備方法，其特征是，所述超聲的時(shí)間為10min，所述加熱的溫度為65℃。

10.一種如權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述抗肝腫瘤組合物用于制備抗肝臟腫瘤藥物方面的用途。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開(kāi)了一種抗肝腫瘤組合物和用途，抗肝腫瘤組合物包括去甲斑螯素固體脂質(zhì)納米粒和黃芪多糖；去甲斑螯素固體脂質(zhì)納米粒包括去甲斑螯素固體脂質(zhì)納米粒NCTD?SLN，去甲斑螯素固體脂質(zhì)納米粒Apt?PEG<subgt;2000</subgt;?NCTD?SLNs和去甲斑螯素固體脂質(zhì)納米粒Apt?PEG<subgt;2000</subgt;?ss?NCTD?SLNs三種中的至少一種；通過(guò)一定制備方法制得的去甲斑螯素固體脂質(zhì)納米粒在體內(nèi)肝腎毒性小，具有良好的生物安全性，聯(lián)合黃芪多糖使用，兩者的合適濃度配比具有良好的抗肝腫瘤效果。

技術(shù)研發(fā)人員：夏新華,王敏,徐易琳,吳婧,吳東海,王平杰,龔晶,鄒蔓姝
受保護(hù)的技術(shù)使用者：湖南中醫(yī)藥大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/30