本發(fā)明涉及生物醫(yī)用材料領(lǐng)域，特別涉及一種基于分子氫/光熱觸發(fā)的雙時相微針及其制備方法與應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、術(shù)后疼痛管理是麻醉領(lǐng)域的重要課題。盡管在疼痛控制技術(shù)和藥物方面取得了進(jìn)展，但許多手術(shù)患者仍然面臨術(shù)后疼痛緩解不足的問題。研究表明，超過80％的手術(shù)患者會經(jīng)歷急性術(shù)后疼痛，其中50％以上為中度至極重度疼痛。目前，阿片類藥物仍是手術(shù)后最常用的鎮(zhèn)痛藥。在我國，63.7％的患者術(shù)后鎮(zhèn)痛以阿片類鎮(zhèn)痛藥物為主。局部麻醉也是術(shù)后疼痛管理的一種方式，可以避免阿片類藥物相關(guān)不良事件的風(fēng)險。然而，局部麻醉藥的作用時間一般在2～4h以內(nèi)，嚴(yán)重限制了其在術(shù)后鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用。另外，疼痛感知具有固有的主觀性，現(xiàn)有麻醉方案無法充分考慮患者對疼痛敏感性的差異，導(dǎo)致個體化治療效果不佳。另外，外科手術(shù)切口并發(fā)癥在臨床并不少見，如感染、切口開裂等。術(shù)后切口管理是優(yōu)化患者預(yù)后的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，有助于降低發(fā)生感染和相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險。

2、分子氫(h2)作為一種生理惰性氣體，已在廣泛的研究中展現(xiàn)其對多種疾病的潛在保護(hù)作用，尤其在術(shù)后急性疼痛、神經(jīng)病理性疼痛、手術(shù)引起的認(rèn)知功能障礙等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療中表現(xiàn)出顯著效果。同時，已有研究證實h2治療在抗炎、細(xì)胞增殖和遷移、血管生成和組織再生方面具有顯著功效，可改善傷口愈合。然而，現(xiàn)有的h2給藥方式主要為腹腔注射或口服富氫水，存在給藥頻率高、患者依從性差及氫氣逸出不可控等問題。

3、因此，針對上述問題，有必要開發(fā)一種能夠在術(shù)后切口處實現(xiàn)持續(xù)、長效的鎮(zhèn)痛，同時在疼痛加重時，通過外部光熱刺激自控釋放藥物，滿足患者個性化的鎮(zhèn)痛需求同時能促進(jìn)傷口愈合的微針。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明目的是提供一種基于分子氫/光熱觸發(fā)的雙時相微針及其制備方法與應(yīng)用，該微針能夠提供持續(xù)穩(wěn)定的疼痛緩解和滿足個體化治療需求，并有效促進(jìn)術(shù)后切口愈合。

2、為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

3、在本發(fā)明的第一方面，提供了一種基于分子氫/光熱觸發(fā)的雙時相微針，所述雙時相微針包括可溶性微針針體基質(zhì)和分散于所述基質(zhì)中的pda@zif-8@ab納米粒和pcl@qx-314微球；

4、所述pda-zif-8@ab納米粒為負(fù)載氨硼烷的zif-8納米顆粒與鹽酸多巴胺進(jìn)行自聚合反應(yīng)，得到的pda包裹的納米顆粒；

5、所述pcl@qx-314微球為通過水包油包水型復(fù)乳-溶劑揮發(fā)法制備獲得的負(fù)載qx-314的pcl微球。

6、進(jìn)一步地，所述pda-zif-8@ab納米粒的粒徑為160-220nm；所述pcl@qx-314微球的粒徑為3-15μm。

7、進(jìn)一步地，所述pda-zif-8@ab納米粒中，氨硼烷的質(zhì)量含量為4-14％，聚多巴胺的質(zhì)量含量為5-13％；所述pcl@qx-314微球中，qx-314的質(zhì)量含量為1-8％。

8、在本發(fā)明的第二方面，提供了一種基于分子氫/光熱觸發(fā)的雙時相微針的制備方法，所述方法包括：

9、將負(fù)載氨硼烷的zif-8納米顆粒與鹽酸多巴胺進(jìn)行自聚合反應(yīng)，得到pda-zif-8@ab納米粒粉末；

10、通過水包油包水型復(fù)乳-溶劑揮發(fā)法制備獲得的pcl@qx-314微球粉末；

11、向可溶性基質(zhì)溶液中加入所述pda@zif-8@ab納米粒粉末和pcl@qx-314微球粉末混勻，獲得針尖基質(zhì)溶液；

12、將所述針尖基質(zhì)溶液加入到微針模具中離心并抽真空，干燥后微針脫模，獲得基于分子氫/光熱觸發(fā)的雙時相微針。

13、在本發(fā)明的第三方面，提供了一種pda-zif-8@ab納米粒的制備方法，所述方法包括：

14、將氨硼烷、水、可溶性鋅鹽與2-甲基咪唑混合進(jìn)行配位反應(yīng)，得到負(fù)載氨硼烷的zif-8納米顆粒；

15、將所述負(fù)載氨硼烷的zif-8納米顆粒與鹽酸多巴胺、緩沖溶液混合進(jìn)行自聚合反應(yīng)，得到pda-zif-8@ab納米粒粉末。

16、在本發(fā)明的第四方面，提供了所述方法制備得到的pda-zif-8@ab納米粒。

17、在本發(fā)明的第五方面，提供了一種pcl@qx-314微球的制備方法，所述方法包括：

18、將含有原料藥qx-314和增粘劑的水溶液作為內(nèi)水相與有機(jī)高分子聚合物聚己內(nèi)酯的二氯甲烷溶液作為油相混合，在冰水浴條件下進(jìn)行第一次乳化，得到w/o型初乳；

19、將所述w/o型初乳迅速倒入含有氯化鈉和乳化劑聚乙烯醇的水溶液組成的外水相中進(jìn)行第二次乳化，得到w/o/w型復(fù)乳；

20、將所述w/o/w型復(fù)乳迅速倒入含有pva的水溶液中，室溫下勻速攪拌以揮發(fā)油相溶劑dcm從而使高分子載體固化，形成負(fù)載qx-314的pcl微球。

21、在本發(fā)明的第六方面，提供了所述的方法制備得到的pcl@qx-314微球。

22、在本發(fā)明的第七方面，提供了所述的基于分子氫/光熱觸發(fā)的雙時相微針在制備術(shù)后傷口管理的藥物中的應(yīng)用。

23、本發(fā)明實施例中的一個或多個技術(shù)方案，至少具有如下技術(shù)效果或優(yōu)點：

24、1.雙時相鎮(zhèn)痛模式的創(chuàng)新應(yīng)用：本發(fā)明采用了雙時相藥物釋放模式，結(jié)合了ph響應(yīng)型氫氣釋放和光熱觸發(fā)的局部麻醉藥物釋放。通過這種設(shè)計，微針系統(tǒng)能夠在術(shù)后切口處實現(xiàn)持續(xù)、長效的鎮(zhèn)痛，同時在疼痛加重時，通過外部光熱刺激自控釋放藥物，滿足患者個性化的鎮(zhèn)痛需求。這種雙時相模式顯著減少了鎮(zhèn)痛效果的個體差異，提高了患者的舒適度。另外，本發(fā)明的鎮(zhèn)痛微針能夠根據(jù)患者術(shù)后切口部位的實際疼痛情況智能調(diào)控藥物的釋放。這種自控式鎮(zhèn)痛機(jī)制使患者能夠根據(jù)疼痛的變化自行調(diào)整鎮(zhèn)痛強(qiáng)度，極大地提升了鎮(zhèn)痛的靈活性和有效性，進(jìn)一步減少了患者對鎮(zhèn)痛藥物的依賴性，提高了術(shù)后康復(fù)的舒適度和依從性。

25、2.傷口的綜合管理：本發(fā)明不僅僅提供了雙相鎮(zhèn)痛效果，還通過微針中納米材料和藥物的協(xié)同作用，顯著促進(jìn)了術(shù)后切口處的傷口愈合。氫氣的釋放具有抗炎和抗氧化作用，能夠減少傷口周圍的炎癥反應(yīng)，加速傷口愈合過程。

26、3.減少術(shù)后護(hù)理復(fù)雜性：由于本發(fā)明的微針在使用后能夠迅速溶解并釋放藥物，無需頻繁的護(hù)理操作，減少了術(shù)后護(hù)理的復(fù)雜性，同時也降低了感染等術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險，進(jìn)一步提高了患者術(shù)后恢復(fù)的安全性和效率，患者依從性較高。

27、4.結(jié)構(gòu)簡單，生產(chǎn)成本低：本發(fā)明的微針系統(tǒng)結(jié)構(gòu)設(shè)計簡潔，具有良好的機(jī)械性能和穩(wěn)定性，易于儲存。生產(chǎn)工藝成熟且易于大規(guī)模制造，生產(chǎn)成本低廉，適合廣泛推廣應(yīng)用。

技術(shù)特征：

1.一種基于分子氫/光熱觸發(fā)的雙時相微針，其特征在于，所述基于分子氫/光熱觸發(fā)的雙時相微針包括可溶性微針針體基質(zhì)和分散于所述基質(zhì)中的pda@zif-8@ab納米粒和pcl@qx-314微球；

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種基于分子氫/光熱觸發(fā)的雙時相微針，其特征在于，所述pda-zif-8@ab納米粒的粒徑為160-220nm；所述pcl@qx-314微球的粒徑為3-15μm；所述pda-zif-8@ab納米粒中，氨硼烷的質(zhì)量含量為4-14％，聚多巴胺的質(zhì)量含量為5-13％；所述pcl@qx-314微球中，qx-314的質(zhì)量含量為1-8％。

3.一種權(quán)利要求1-2所述的基于分子氫/光熱觸發(fā)的雙時相微針的制備方法，其特征在于，所述方法包括：

4.一種pda-zif-8@ab納米粒的制備方法，其特征在于，所述方法包括：

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述可溶性鋅鹽與2-mi的質(zhì)量比為0.05-0.15：1；所述ab與2-mi的質(zhì)量比為0.01-0.04：1；所述鹽酸多巴胺與負(fù)載ab的zif-8納米顆粒的質(zhì)量比為0.05-0.15:1。

6.一種采用權(quán)利要求4-5所述的方法制備得到的pda-zif-8@ab納米粒。

7.一種pcl@qx-314微球的制備方法，其特征在于，所述方法包括：

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述內(nèi)水相中qx-314的質(zhì)量濃度為1％-6％；所述內(nèi)水相中增粘劑的質(zhì)量濃度為1％-8％；所述油相中pcl的質(zhì)量濃度為3％-10％；所述外水相中pva的質(zhì)量濃度為0.5％-6％；所述外水相中氯化鈉的質(zhì)量濃度為0-1％；所述最終分散劑中pva的質(zhì)量濃度為0.1％-1％，所述內(nèi)水相與所述油相的體積比為1:1.25-10，所述第一次超聲乳化的功率為90-150w，時間為30-120s；所述第二次乳化功率為超聲60-120w或手搖100次/min，時間為30-120s；所述室溫下勻速攪拌的轉(zhuǎn)速為100-800rpm，時間為4-24h。

9.一種采用權(quán)利要求7-8所述的方法制備得到的pcl@qx-314微球。

10.權(quán)利要求1-3任一所述的基于分子氫/光熱觸發(fā)的雙時相微針在制備術(shù)后傷口管理的藥物中的應(yīng)用。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明提供一種基于分子氫/光熱觸發(fā)的雙時相微針及其制備方法，所述雙時相微針包括可溶性微針針體基質(zhì)和分散于所述基質(zhì)中的PDA@ZIF?8@AB納米粒和PCL@QX?314微球；所述PDA?ZIF?8@AB納米粒為負(fù)載氨硼烷的ZIF?8納米顆粒與鹽酸多巴胺進(jìn)行自聚合反應(yīng)得到；所述PCL@QX?314微球為通過水包油包水型復(fù)乳?溶劑揮發(fā)法制備得到。本發(fā)明首次將AB納米粒子應(yīng)用于術(shù)后切口部位，具有良好的機(jī)械痛、熱痛治療作用及促傷口愈合作用，同時結(jié)合PCL@QX?314微球的可控釋放，提供了一種兼具長效鎮(zhèn)痛和患者按需鎮(zhèn)痛模式并有效促進(jìn)傷口愈合的多功能術(shù)后切口管理系統(tǒng)。

技術(shù)研發(fā)人員：彭勉,黎威,張愛寧,江雪
受保護(hù)的技術(shù)使用者：武漢大學(xué)中南醫(yī)院
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/6