本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種抗腫瘤的化合物及其用途，具體涉及肉蓯蓉苷f(shuō)在制備抗腫瘤藥物中的醫(yī)藥用途。

背景技術(shù)：

1、惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康和生命的重大疾病之一。

2、膀胱癌為泌尿系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。膀胱癌臨床表現(xiàn)常見(jiàn)為無(wú)痛性血尿，其次為尿頻、尿急、尿痛、排尿困難、腰痛等。對(duì)其診斷主要依賴(lài)于膀胱鏡檢查、腎功能評(píng)估、上尿路成像(包括泌尿系統(tǒng)彩超、ct、mri、造影等)。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)將其分為非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌和肌層浸潤(rùn)性膀胱癌。70％-80％的初發(fā)膀胱癌患者表現(xiàn)為非肌層浸潤(rùn)性，對(duì)其治療主要包括經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)及術(shù)后膀胱灌注化療；對(duì)肌層浸潤(rùn)性膀胱癌治療主要包括根治性膀胱切除術(shù)及相關(guān)新輔助化療等。

3、中國(guó)雖然通過(guò)近年來(lái)乙肝疫苗的推廣，在肝癌的防治上取得了一定成效，但據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)肝癌的發(fā)病率仍?xún)H低于肺癌、結(jié)直腸癌、胃癌，病死率也僅次于肺癌。因此，肝癌的治療仍然占據(jù)重要地位。目前，根據(jù)肝癌發(fā)展的不同時(shí)期，已經(jīng)存在多種治療手段，如外科手術(shù)、肝移植、放療、化療和中藥治療等。

4、盡管過(guò)去10年新的藥物及治療方法的出現(xiàn)提高了腫瘤患者的生存率，但是癌癥仍是世界范圍內(nèi)人類(lèi)的第二大死亡原因。當(dāng)前，化學(xué)藥物治療是癌癥治療最主要的方法。然而，化療藥物特異性較低，在殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)影響正常細(xì)胞的生物學(xué)功能，產(chǎn)生“脫靶”毒性。另外，化療藥物容易產(chǎn)生耐藥性，會(huì)使癌癥治療效果顯著降低。

5、肉蓯蓉苷f(shuō)(cistanoside?f,cf)是自然界中存在的一種苯乙醇苷類(lèi)化合物，目前主要來(lái)源于肉蓯蓉、熟地黃、玄參、列當(dāng)?shù)染哂醒a(bǔ)腎功效的中藥。

6、馬夢(mèng)玲(馬夢(mèng)玲,湯澤玲,朱維良,等.肉蓯蓉苷f(shuō)通過(guò)ampk/acc通路抑制c2c12細(xì)胞成脂分化[j].時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥,2023,34(12):2822-2825)研究發(fā)現(xiàn)肉蓯蓉苷f(shuō)可能通過(guò)調(diào)控ampk/acc通路抑制c2c12細(xì)胞成脂分化。中國(guó)專(zhuān)利cn116966193a公開(kāi)了肉蓯蓉苷f(shuō)的醫(yī)藥用途，具體涉及肉蓯蓉苷f(shuō)在制備防治骨骼肌萎縮的藥物中的應(yīng)用，可用于防治骨骼肌萎縮。

7、目前，尚未見(jiàn)肉蓯蓉苷f(shuō)在制備抗腫瘤藥物中的報(bào)道。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于提供肉蓯蓉苷f(shuō)或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的肉蓯蓉苷f(shuō)或其藥學(xué)上可接受的鹽抗腫瘤譜廣，抗腫瘤活性高，安全性高。

2、為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，提供如下技術(shù)方案：

3、肉蓯蓉苷f(shuō)結(jié)構(gòu)式如下：

4、

5、本發(fā)明提供了肉蓯蓉苷f(shuō)或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備預(yù)防和/或治療腫瘤藥物中的用途。

6、體外實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明肉蓯蓉苷f(shuō)對(duì)7株人腫瘤細(xì)胞的ic50均值范圍為：0.73-4.55μg/ml，其中以對(duì)人膀胱癌細(xì)胞rt112、人肝癌細(xì)胞sk-hep-1、人肺癌細(xì)胞a549的ic50值為最低。

7、體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果顯示，本發(fā)明肉蓯蓉苷f(shuō)對(duì)rt112人膀胱癌、sk-hep-1人肝癌抑瘤率高。肉蓯蓉苷f(shuō)具有較好的體內(nèi)抗腫瘤的作用。

8、基于此，本發(fā)明請(qǐng)求保護(hù)肉蓯蓉苷f(shuō)在制備抗腫瘤藥物中的用途。

9、優(yōu)選地，所述腫瘤為肺癌、胃腺癌、肝癌、膀胱癌、宮頸癌、前列腺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤。

10、進(jìn)一步優(yōu)選地，所述腫瘤為膀胱癌或肝癌。

11、本發(fā)明所述的肉蓯蓉苷f(shuō)或其藥學(xué)上可接受的鹽的給藥途徑，包括但不限于口服、直腸、透黏膜、經(jīng)腸給藥，或者局部、經(jīng)皮、吸入、腸胃外、舌下、陰道內(nèi)、鼻內(nèi)、眼內(nèi)、腹膜內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、靜脈內(nèi)給藥。

12、優(yōu)選地，所述給藥途徑是口服給藥。

13、對(duì)于口服給藥，可以通過(guò)將肉蓯蓉苷f(shuō)與本領(lǐng)域熟知的藥學(xué)上可接受的載體混合，來(lái)配制該藥物組合物。這些載體能使本發(fā)明的化合物被配制成片劑、丸劑、錠劑、糖衣劑、膠囊劑、液體、凝膠劑、漿劑、懸浮劑等，以用于對(duì)患者的口服給藥。例如，用于口服給藥的藥物組合物，可采用如下方式獲得片劑：將活性成分與一種或多種固體載體合并，如果需要將所得混合物制粒，并且如果需要加入少量的賦形劑加工成混合物或顆粒，以形成片劑或片芯。片芯可與任選適合腸溶的包衣材料結(jié)合，加工成更有利于有機(jī)體(例如人)吸收的包衣制劑形式。

14、一種藥物組合物，其特征在于，其包含肉蓯蓉苷f(shuō)或其藥學(xué)上可接受的鹽，和藥學(xué)上可接受的載體。

15、本發(fā)明的有益效果在于：

16、本發(fā)明公開(kāi)了肉蓯蓉苷f(shuō)的抗腫瘤活性，體外實(shí)驗(yàn)顯示肉蓯蓉苷f(shuō)對(duì)人肺癌細(xì)胞a549、人胃腺癌細(xì)胞ags-cas9、人肝癌細(xì)胞sk-hep-1、人膀胱癌細(xì)胞rt112、人宮頸癌細(xì)胞hela、人前列腺癌細(xì)胞pc-3、人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞sh-sy5y等多種腫瘤株具有顯著的抑制活性，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，ic50值低。

17、動(dòng)物試驗(yàn)表明肉蓯蓉苷f(shuō)具較好的體內(nèi)抗腫瘤的作用，對(duì)膀胱癌、肝癌等多種腫瘤具有顯著的治療效果。肉蓯蓉苷f(shuō)抗腫瘤活性強(qiáng)，具有廣闊的應(yīng)用前景。

18、術(shù)語(yǔ)定義

19、本發(fā)明中，除特殊說(shuō)明外，所用的術(shù)語(yǔ)具有如下含義：

20、術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的”是指鹽、溶劑、輔料等一般無(wú)毒、安全，并且適合于患者使用。所述的“患者”優(yōu)選哺乳動(dòng)物，更優(yōu)選為人類(lèi)。

21、術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”是指本發(fā)明化合物與相對(duì)無(wú)毒的、藥學(xué)上可接受的酸制備得到的鹽。當(dāng)本發(fā)明的化合物中含有相對(duì)堿性的官能團(tuán)時(shí)，可以通過(guò)在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的藥學(xué)上可接受的酸與這類(lèi)化合物的中性形式接觸的方式獲得酸加成鹽。所述的藥學(xué)上可接受的酸包括無(wú)機(jī)酸，所述無(wú)機(jī)酸包括但不限于：鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、碳酸、碳酸氫根、磷酸、磷酸一氫根、磷酸二氫根、亞磷酸、硫酸、硫酸氫根等。所述的藥學(xué)上可接受的酸包括有機(jī)酸，所述有機(jī)酸包括但不限于：乙酸、丙酸、草酸、異丁酸、馬來(lái)酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、檸檬酸、水楊酸、酒石酸、甲磺酸、異煙酸、酸式檸檬酸、油酸、單寧酸、泛酸、酒石酸氫、抗壞血酸、龍膽酸、富馬酸、葡糖酸、糖酸、甲酸、乙磺酸、雙羥萘酸(即4,4’-亞甲基-雙(3-羥基-2-萘甲酸))、氨基酸(例如谷氨酸、精氨酸)等。當(dāng)本發(fā)明的化合物中含有相對(duì)堿性的官能團(tuán)時(shí)，可以被轉(zhuǎn)換成酸加成鹽。

22、本發(fā)明所述的“治療”意味著對(duì)哺乳動(dòng)物體內(nèi)疾病的任何治療，包括：(1)防止疾病，即造成臨床疾病的癥狀不發(fā)展；(2)抑制疾病，即阻止臨床癥狀的發(fā)展；(3)減輕疾病，即造成臨床癥狀的消退。

23、本發(fā)明所述的“預(yù)防”是指獲得或發(fā)生疾病或障礙的風(fēng)險(xiǎn)降低。

24、本發(fā)明所述的“藥物組合物”，指一種或多種本發(fā)明的化合物或其鹽與在本領(lǐng)域中通常接受的用于將生物活性化合物輸送至有機(jī)體(例如人)的載體的制劑。藥物組合物的目的是有利于對(duì)有機(jī)體給藥輸送。

25、術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的載體”，指與活性成份共同給藥的、且有利于活性成份給藥的物質(zhì)，包括但不限于國(guó)家藥品監(jiān)督管理局許可的可接受的用于人或動(dòng)物(例如家畜)的任何助流劑、增甜劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、矯味增強(qiáng)劑、表面活性劑、潤(rùn)濕劑、分散劑、崩解劑、助懸劑、穩(wěn)定劑、等滲劑、溶劑或乳化劑。例如包括但不限于碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖和各類(lèi)淀粉、纖維素衍生物、明膠、植物油和聚乙二醇。