本發(fā)明屬于醫(yī)藥，具體地說，涉及一種2’-脫氧胞苷在制備治療動脈粥樣硬化藥物中的應用。

背景技術：

1、核苷類家族包含多種天然核苷和核苷類似物[mikhailopulo?ia,et?al.newtrends?in?nucleoside?biotechnology.acta?naturae.2010；2(2):36-59.]。核苷類似物的化學結構與天然核苷相似，但堿基或糖基被修飾，通過與正常核苷競爭來干擾細胞的dna合成及抑制相關聚合酶結合，進而阻斷腫瘤細胞增殖和病毒的復制[pawlowska?r,etal.nucleoside?and?nucleotide?analogues?as?potential?therapeutics.curr?medchem.2023；30(11):1207-1208.]。研究報道，多種核苷類似物在治療腫瘤和病毒感染相關疾病中發(fā)揮重要作用[guinan?m,et?al.recent?advances?in?the?chemical?synthesisand?evaluation?of?anticancer?nucleoside?analogues.molecules.2020；25(9):2050.geraghty?rj,et?al.broad-spectrum?antiviral?strategies?and?nucleosideanalogues.viruses.2021；13(4):667.]。其中，地西他濱被廣泛用于急性髓性白血病(aml)、骨髓增生異常綜合征等腫瘤相關疾病的治療[pollyea?da,et?al.venetoclax?withazacitidine?or?decitabine?in?patients?with?newly?diagnosed?acute?myeloidleukemia:long?term?follow-up?from?a?phase?1b?study.am?j?hematol.2021；96(2):208-217.xu?k,hansen?e.novel?agents?for?myelodysplastic?syndromes.j?oncolpharm?pract.2021；27(8):1982-1992.yamada?y,etal.targeting?dna?methylation?andb7-h3?in?rb1-deficient?and?neuroendocrine?prostate?cancer.sci?translmed.2023nov?15；15(722):eadf6732.]。近年研究發(fā)現(xiàn)，地西他濱在心血管疾病尤其是動脈粥樣硬化中也能發(fā)揮保護作用。dunn等研究者報道，地西他濱治療通過抑制小鼠內皮炎癥減少了apoe-/-的主動脈病變(dunn?j,et?al.flow-dependent?epigenetic?dnamethylation?regulates?endothelial?gene?expression?and?atherosclerosis.j?clininvest.2014；124(7):3187–3199.)。此外，地西他濱還可以使foxp3去甲基化，導致調節(jié)性t細胞群增加[lal?g,et?al.epigenetic?regulation?offoxp3?expression?in?regulatoryt?cells?by?dnamethylation.jimmunol.2009；182(1):259–273.lücx,et?al.foxp3demethylation?as?a?means?of?identifying?quantitative?defects?in?regulatory?tcells?in?acute?coronary?syndrome.atherosclerosis.2013；229(1):263–270.)，從而減少動脈粥樣硬化[sasaki?n,et?al.regulatory?t?cells?inatherogenesis.jatheroscler?thromb.2012；19(6):503–515.)。cao等研究者報道了地西他濱通過調節(jié)甲基化參與動脈粥樣硬化和斑塊脆弱性發(fā)展的2個關鍵事件，從而在ldlr-/-小鼠中發(fā)揮抗動脈粥樣硬化作用[cao?q,et?al.inhibiting?dna?methylation?by?5-aza-2'-deoxycytidine?ameliorates?atherosclerosis?through?suppressing?macrophageinflammation.endocrinology.2014；155(12):4925-38]。這些證據(jù)提示，核苷類藥物有望應用于動脈粥樣硬化相關心血管疾病的治療。

2、核苷類似物的化學結構與天然核苷相似，那么是否存在天然核苷，與地西他濱具有相似的結構，且能夠發(fā)揮抗動脈粥樣硬化的作用。

3、動脈粥樣硬化是一種脂質代謝紊亂相關的慢性炎癥疾病，其特征是血管壁形成富含脂質的粥樣斑塊，導致血管狹窄或阻塞,，引發(fā)心肌梗死和卒中等急性心血管事件[kongp,et?al.inflammation?and?atherosclerosis:signaling?pathways?and?therapeuticintervention.signal?transduct?target?ther.2022；7(1):131.]。其中，巨噬細胞作為動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的核心參與者，從募集并遷移至內皮下誘發(fā)局部炎癥，吞噬氧化型低密度脂蛋白形成泡沫細胞，到脂質斑塊形成和晚期血栓形成，貫穿疾病始末[barretttj.macrophages?in?atherosclerosis?regression.arterioscler?thromb?vascbiol.2020；40(1):20–33]。了解巨噬細胞功能障礙的生物學過程仍是有待研究的重要領域，也是未來治療疾病的基礎。近年來，巨噬細胞自噬備受關注，這是一種依賴溶酶體的分解代謝途徑，有助于維持細胞穩(wěn)態(tài)。動脈粥樣硬化早期，巨噬細胞自噬促進脂質降解和轉運，降低炎癥，發(fā)揮抗動脈粥樣硬化作用[zhang?y,et?al.inhibition?ofhedgehogsignaling?ameliorates?foam?cell?formation?by?promoting?autophagy?in?earlyatherosclerosis.cell?death?dis.2023；14(11):740]。隨著疾病進展，動脈粥樣硬化斑塊以巨噬細胞自噬-溶酶體功能障礙為特征，表現(xiàn)為巨噬細胞脂質清除能力降低，炎癥加劇和細胞死亡增加[maiuri?mc,et?al.macrophage?autophagy?inatherosclerosis.mediators?inflamm.2013；2013:584715.]。這些證據(jù)提示，自噬對于調節(jié)巨噬細胞脂質穩(wěn)態(tài)，減少泡沫細胞和脂質斑塊的形成至關重要。

4、目前通過給予強化降脂治療(如他汀類藥物和pcsk9抑制劑)來抑制動脈粥樣硬化進展，獲益仍有限[pierno?s,et?al.pharmacotherapy?of?the?lipid-lowering?drugs:update?on?efficacy?and?risk.int?j?mol?sci.2023,24(2).fan?j,etal.atherosclerosis:known?and?unknown.pathol?int.2022；72(3):151-160.arnold?n,koenig?w.lipid?lowering?drugs?in?acute?coronary?syndromes(acs).curratheroscler?rep.2023；25(12):939-946.]。此外，根據(jù)已有的文獻和診療指南，用于治療動脈粥樣硬化的其他藥物包括：控制血壓藥物(ace抑制劑如依那普利、鈣通道阻滯劑如氨氯地平)、抗血小板藥物(如阿司匹林和氯吡格雷)。

5、公開號為wo2020146263a1、us20210330734a1、ep3908374a4的專利申請公開了一種用于診斷和治療神經(jīng)退行性疾病的組合物和方法，提供了包括小分子生物化學品及其鹽和衍生物的組合物，以及用于檢測、治療或預防神經(jīng)退行性疾病的方法，包括用于檢測和治療導致神經(jīng)退行性疾病的病癥，包括外周和中樞炎癥、腦內淀粉樣蛋白-β沉積、神經(jīng)元鐵沉積和高血糖。

6、目前尚未有任何文獻報道2'-脫氧胞苷具有治療動脈粥樣硬化的作用。

技術實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的是提供一種2’-脫氧胞苷在制備預防或治療動脈粥樣硬化藥物中的應用。

2、為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術方案如下：

3、本發(fā)明的第一方面，提供了一種2’-脫氧胞苷或其藥用鹽在制備預防或治療動脈粥樣硬化藥物中的應用。

4、所述2’-脫氧胞苷的cas號：951-77-9，結構式如下所示(national?center?forbiotechnology?information."pubchem?compound?summary?for?cid?13711,2'-deoxycytidine"pubchem,https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/2_-deoxycytidine.)：

5、

6、本發(fā)明提供的2’-脫氧胞苷或其藥用鹽在制備預防或治療動脈粥樣硬化藥物中的應用用，所述應用中2’-脫氧胞苷作為唯一活性成分。

7、本發(fā)明還提供了一種藥物制劑，是由2’-脫氧胞苷或其藥用鹽和醫(yī)學上可接受的輔料制成。

8、所述藥物制劑的劑型為注射劑、膠囊劑、片劑、顆粒劑、丸劑、微囊制劑、微球制劑、納米制劑等。

9、所述藥用鹽指的是2’-脫氧胞苷與藥學上可接受的無機酸或有機酸反應后所形成的鹽；其中：所述無機酸為鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸或硫酸中的至少一種；所述有機酸為甲酸、乙酸、丙酸、丁二酸、1，5-萘二磺酸、亞細亞酸、甘珀酸、甘草次酸、齊墩果酸、山楂酸、熊果酸、科羅索酸、白樺酸、乳香酸、草酸、酒石酸、乳酸、水楊酸、苯甲酸、戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、庚二酸、己二酸、馬來酸、蘋果酸、氨基磺酸、苯丙酸、葡糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸或氨基酸中的至少一種。

10、在前期體內動物實驗中，通過主動脈大體和主動脈根部切片油紅o染色結果證明，2'-脫氧胞苷可明顯減輕小鼠動脈粥樣硬化斑塊面積，增加斑塊穩(wěn)定性，而不顯著改變血脂(膽固醇和甘油三酯)含量，同時，對肝、腎、脾臟組織形態(tài)無明顯影響。進一步機制研究發(fā)現(xiàn)，2'-脫氧胞苷通過抑制核受體dax1表達，促進巨噬細胞膽固醇轉運，增強自噬，從而抑制巨噬細胞中脂質蓄積和泡沫細胞形成。

11、由于采用上述技術方案，本發(fā)明具有以下優(yōu)點和有益效果：

12、本發(fā)明為2'-脫氧胞苷開發(fā)了一種新用途，也為動脈粥樣硬化相關心血管疾病的預防和治療提供新的思路。研究發(fā)現(xiàn)，2'-脫氧胞苷顯著抑制巨噬細胞脂質蓄積，減少apoe–/–小鼠動脈粥樣硬化斑塊形成。重要的是，dax1能夠抑制多種保護性核受體的功能，而2'-脫氧胞苷和地西他濱均能夠以濃度依賴的方式抑制dax1的表達，且2'-脫氧胞苷對dax1的抑制效應相比地西他濱更強(2'-脫氧胞苷和地西他濱的ic50分別為112.5μm和292.4μm)，提示2'-脫氧胞苷可能通過抑制dax1的表達發(fā)揮抗動脈粥樣硬化作用。