發(fā)明領(lǐng)域本申請(qǐng)屬于牙科、骨骼疾病治療領(lǐng)域，具體地，本申請(qǐng)?zhí)峁┝薴to抑制劑在制備根尖周炎牙槽骨吸收治療藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、根尖周炎是根管內(nèi)的微生物感染引起的根尖周組織非特異慢性炎癥反應(yīng)，是口腔科常見(jiàn)的一種感染性疾病，患病率為52％。臨床表現(xiàn)為疼痛、反復(fù)腫脹及竇道等。根尖周牙槽骨吸收是根尖周炎的重要臨床特征，隨著根尖周牙槽骨吸收程度加重，可導(dǎo)致牙槽骨缺損，嚴(yán)重者可引發(fā)頜骨骨髓炎，最終會(huì)導(dǎo)致牙齒喪失。盡管臨床根管治療技術(shù)已通過(guò)清除感染等主要技術(shù)手段，對(duì)疾病的病因進(jìn)行干預(yù)，提高根尖周炎患牙保存率，但根尖周病變遷延不愈，牙槽骨吸收仍持續(xù)存在的問(wèn)題嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，目前尚缺乏有效治療手段，是牙髓病臨床治療難點(diǎn)所在。因此亟需深入闡明根尖周炎牙槽骨吸收發(fā)生發(fā)展機(jī)制，尋求有效治療靶點(diǎn)。

2、表觀遺傳修飾調(diào)節(jié)基因表達(dá)和翻譯，影響細(xì)胞發(fā)育和分化。n6甲基腺嘌呤(n6-methyladenosine，m6a)是真核生物mrna上最普遍的一種rna修飾，影響rna的轉(zhuǎn)錄、剪接、核轉(zhuǎn)運(yùn)、降解和翻譯來(lái)調(diào)節(jié)基因表達(dá)，從而參與調(diào)節(jié)各種生物學(xué)過(guò)程。m6a發(fā)生在mrnas氮6位的腺苷堿基上，受甲基化轉(zhuǎn)移酶，去甲基化酶及甲基化閱讀蛋白的調(diào)控。肥胖相關(guān)蛋白(fatmass?and?obesity-associated?protein，fto)是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的m6a去甲基化酶。研究表明，在骨穩(wěn)態(tài)失衡中m6a通過(guò)不同的方式促進(jìn)或抑制骨形成，其中去甲基化酶fto可能參與骨相關(guān)性疾病的發(fā)生發(fā)展。

3、根尖周炎牙槽骨吸收是口腔科的治療難點(diǎn)所在。m6a甲基化修飾尤其是去甲基化酶fto在根尖周炎牙槽骨吸收中的作用仍是未知的。迄今為止，fto抑制劑dac51在治療根尖周炎牙槽骨吸收中的應(yīng)用沒(méi)有被公開(kāi)或使用。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，在大鼠根尖周炎模型牙槽骨組織中，m6a甲基化水平下調(diào)，其中去甲基化酶fto表達(dá)明顯上升。dac51降低fto表達(dá)，下調(diào)破骨細(xì)胞特異性因子的表達(dá)，逆轉(zhuǎn)根尖周炎牙槽骨吸收進(jìn)程，緩解了根尖周炎動(dòng)物模型病理改變。表明fto抑制劑dac51可用于制備治療根尖周炎牙槽骨吸收的藥物。提供了fto抑制劑dac51用于治療根尖周炎牙槽骨吸收的新用途。

2、一方面，本申請(qǐng)?zhí)峁┝薴to抑制劑在制備根尖周炎牙槽骨吸收治療藥物中的應(yīng)用。

3、進(jìn)一步地，所述fto抑制劑為dac51。

4、進(jìn)一步地，所述根尖周炎為微生物感染導(dǎo)致的根尖周炎。

5、進(jìn)一步地，所述藥物降低根尖周炎周牙槽骨組織中破骨細(xì)胞數(shù)量。

6、進(jìn)一步地，所述藥物降低根尖周炎牙槽骨組織中fto水平。

7、進(jìn)一步地，所述藥物降低根尖周炎牙槽骨組織中破骨細(xì)胞特異性因子水平。

8、進(jìn)一步地，所述破骨細(xì)胞特異性因子選自nfatc1、mmp9、ctsk中的一種或多種。

9、進(jìn)一步地，所述藥物為注射劑、局部施用制劑或口服制劑。

10、進(jìn)一步地，所述藥物為注射劑或局部施用制劑。

11、所述局部施用制劑包括但不限于皮下埋植劑。

12、另一方面，本申請(qǐng)?zhí)峁┝艘种茖?duì)象牙槽骨吸收的非治療方法，包括向?qū)ο笫┯胒to抑制劑dac51。

13、所述非治療方法包括但不限于用于醫(yī)學(xué)研究的動(dòng)物模型操作過(guò)程。

14、本申請(qǐng)中所述的dac51的cas編號(hào)為：2243944-92-3，化學(xué)式如下所示，該化合物屬于已知的fto抑制劑，可以通過(guò)市售途徑獲得：

15、

技術(shù)特征：

1.fto抑制劑在制備根尖周炎牙槽骨吸收治療藥物中的應(yīng)用。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，所述fto抑制劑為dac51。

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，所述根尖周炎為微生物感染導(dǎo)致的根尖周炎。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，所述藥物降低根尖周炎周牙槽骨組織中破骨細(xì)胞數(shù)量。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，所述藥物降低根尖周炎牙槽骨組織中fto水平。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，所述藥物降低根尖周炎牙槽骨組織中破骨細(xì)胞特異性因子水平。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，所述破骨細(xì)胞特異性因子選自nfatc1、mmp9、ctsk中的一種或多種。

8.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，所述藥物為注射劑、局部施用制劑或口服制劑。

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，所述藥物為注射劑或局部施用制劑，優(yōu)選皮下埋植劑。

10.抑制對(duì)象牙槽骨吸收的非治療方法，其特征在于，所述方法包括向?qū)ο笫┯胒to抑制劑dac51。

技術(shù)總結(jié)
本申請(qǐng)?zhí)峁┝薋TO抑制劑在制備根尖周炎牙槽骨吸收治療藥物中的應(yīng)用。本申請(qǐng)證明了Dac51可以降低根尖周炎牙槽骨組織中FTO水平，下調(diào)破骨細(xì)胞特異性因子的表達(dá)，逆轉(zhuǎn)根尖周炎牙槽骨吸收進(jìn)程，為治療根尖周炎牙槽骨吸收提供了一類(lèi)新的藥物。

技術(shù)研發(fā)人員：錢(qián)雅潔,朱雅男,楊衛(wèi)東,陳德燕,吳競(jìng),黎景景
受保護(hù)的技術(shù)使用者：南京市口腔醫(yī)院
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/6