本發(fā)明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種丁苯酞口服溶液及其制備方法和應用。

背景技術：

1、丁苯酞（3-n-butylphthalide，簡稱nbp），已報道適應癥包括輕、中、重度腦卒中、腦缺血、腦梗賽、癡呆、抗血栓、帕金森綜合征等，已上述品種僅為軟膠囊和氯化鈉注射液。丁苯酞是一種油狀液體，不溶于水，對光敏感，具有濃烈的芹菜味，分子中含有一個手性碳原子，因此它存在兩種光學異構體，即左旋丁苯酞和右旋丁苯酞，其成藥形式通常為左旋丁苯酞或消旋丁苯酞。

2、丁苯酞化學結構式如下：

3、。

4、針對上述腦缺血性疾病，尤其中度至重度腦卒中、腦缺血、腦梗塞等，極易致使患者出現昏迷、意識障礙、癱瘓、肢體麻木等癥狀，致使患者吞噎困難或無法經口進食，現有技術采用口服溶液鼻飼，但現有技術的口服溶液穩(wěn)定性不夠好，不適合長期儲存。

5、鑒于此，如何提供一款長期穩(wěn)定可控的丁苯酞口服溶液是目前臨床上亟待解決的難題。

技術實現思路

1、鑒于現有技術存在的問題，本發(fā)明的目的在于提供一種濃度高、體積小、制備工藝簡單的丁苯酞口服溶液，本發(fā)明的丁苯酞口服溶液以磺丁基倍他環(huán)糊精鈉或15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯為助溶劑，已提供制劑長期穩(wěn)定性。

2、本發(fā)明提供一種丁苯酞口服溶液，包含丁苯酞、助溶劑和水，所述助溶劑為磺丁基倍他環(huán)糊精鈉或15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯，其特征在于，所述丁苯酞和助溶劑的質量比為1：12～32。

3、進一步地，上述助溶劑還可包括環(huán)糊精、環(huán)糊精衍生物或聚乙二醇類；所述環(huán)糊精衍生物包括但不限于α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精、羥乙基-β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、二羥丙基-β-環(huán)糊精、甲基-β-環(huán)糊精、葡萄糖環(huán)糊精、麥芽糖環(huán)糊精、麥芽三糖環(huán)糊精、羧甲基環(huán)糊精、磺烷基環(huán)糊精、磺丁基-β-環(huán)糊精中的一種或多種；所述聚乙二醇類包括但不限于聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯、聚乙二醇-ve-碳酸酯、聚乙二醇-ve琥珀酸酯、聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇-膽固醇琥珀酸酯、聚乙二醇-膽固醇甲酯、聚乙二醇-膽固醇硫酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯類、泊洛沙姆中的一種或幾種。

4、進一步地，上述丁苯酞和助溶劑的質量比為1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1：13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19、1:20、1:21、1:22、1:23、1:24、1:25、1:26、1:27、1:28、1:29、1:30、1:31。

5、進一步地，上述口服溶液的單劑型中丁苯酞的含量為100-150mg，優(yōu)選110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、131mg、132mg、133mg、134mg、135mg、136mg、137mg、138mg、139mg、140mg、145mg、150mg。

6、進一步地，上述口服溶液的ph值為3.0～5.5；優(yōu)選ph值為3.5～5.0；更優(yōu)選ph值為3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9。

7、進一步地，上述口服溶液的ph調節(jié)劑選自醋酸鈉、醋酸、冰醋酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、苯甲酸鈉、碳酸鈉、檸檬酸、檸檬酸鈉、甘氨酸、甘氨酸鹽酸鹽、鹽酸、氫溴酸、乳酸、乳酸鈉、馬來酸、甲磺酸、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、硫酸、氫氧化鈉、酒石酸或酒石酸鈉。

8、更進一步地，上述口服溶液的ph調節(jié)劑選自鹽酸、氫氧化鈉、醋酸或磷酸二氫鈉。

9、進一步地，上述口服溶液還包括矯味劑。

10、進一步地，上述矯味劑選自咸味劑、甜味劑、芳香劑、酸味劑中的一種或幾種。

11、更進一步地，上述矯味劑選自咸味劑、甜味劑和芳香劑。

12、進一步地，上述咸味劑、甜味劑、芳香劑、酸味劑指已納入本領域藥用輔料范圍內的輔料或者被本領域廣泛使用的藥用輔料。

13、進一步地，上述矯味劑選自氯化鈉、氯化鉀、氯化銨、蘋果酸鈉、三氯蔗糖、甜菊苷、白砂糖、甜橙香精、蘋果香精、桔子香精、香蕉香精或檸檬香精中的一種或幾種。

14、更進一步地，上述矯味劑選自氯化鈉、三氯蔗糖、甜橙香精中的一種或幾種。

15、進一步地，上述口服溶液還包含防腐劑，所述防腐劑包括但不限于苯甲酸及鈉鹽、山梨酸、山梨酸鉀鹽、羥苯甲酯、羥苯乙酯、羥苯丙酯、羥苯甲酯鈉、羥苯乙酯鈉、羥苯丙酯鈉、苯甲醇中的一種或多種。

16、進一步地，上述口服溶液的規(guī)格為2～15ml；優(yōu)選地，所述口服溶液的規(guī)格為3ml、3.5ml、4ml、4.5ml、5ml、5.5ml、6ml、6.5ml、7ml、7.5ml、8ml、8.5ml、9ml、9.5ml、10ml、10.5ml、11ml、11.5ml、12ml、12.5ml、13ml、13.5ml、14ml、14.5ml、15ml。

17、進一步地，本發(fā)明提供上述口服溶液的制備方法，包括如下步驟：

18、（1）稱取處方量助溶劑、ph調節(jié)劑，加入溫度為60～90℃的占總體積50～70%水，攪拌至完全溶解后加入處方量丁苯酞，于60～90℃攪拌80～120min至完全溶解后降溫至20～35℃；

19、（2）水定容，ph調節(jié)劑調節(jié)溶液ph值至目標值；

20、（3）過濾、灌裝、滅菌。

21、進一步地，上述口服溶液的制備方法，包括如下步驟：

22、（1）稱取處方量助溶劑、ph調節(jié)劑，加入溫度為60～90℃的占總體積50～70%水，攪拌至完全溶解后加入處方量丁苯酞，于60～90℃攪拌80～120min至完全溶解后降溫至20～35℃；

23、（2）水定容，ph調節(jié)劑調節(jié)溶液ph值至目標值；

24、（3）過濾、灌裝、滅菌。

25、進一步地，上述步驟（3）中過濾為0.22～0.85μm濾膜過濾，滅菌條件為121℃滅菌5～20min。

26、進一步地，上述口服溶液用于口服或鼻飼。

27、上述“丁苯酞”包括但不限于消旋丁苯酞、左旋丁苯酞、右旋丁苯酞。在具體處方中丁苯酞的質量均以c12h14o2計算。

28、上述水包括但不限于純化水、超純水、蒸餾水。

29、上述丁苯酞口服溶液的容器包括但不限于為鈉鈣玻璃管制口服液體瓶、低硼硅玻璃管制口服液體瓶、中硼硅玻璃管制口服液體瓶、口服液體藥用聚酯瓶、口服液體藥用聚丙烯瓶、口服液體藥用高密度聚乙烯瓶等。上述丁苯酞口服溶液的容器為無色或者棕色。

30、本發(fā)明的“以上”或“以下”均包含本數。

31、有益效果：本發(fā)明的丁苯酞口服溶液，質量穩(wěn)定安全可控，符合藥用級質量標準。

技術特征：

1.一種丁苯酞口服溶液，包含丁苯酞、助溶劑和水，所述助溶劑為磺丁基倍他環(huán)糊精鈉或15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯，其特征在于，所述丁苯酞和助溶劑的質量比為1：12～32。

2.根據權利要求1所述的口服溶液，其特征在于，所述丁苯酞和助溶劑的質量比為1：13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19、1:20、1:21、1:22、1:23、1:24、1:25、1:26、1:27、1:28、1:29、1:30、1:31。

3.根據權利要求1所述的口服溶液，其特征在于，所述口服溶液的單劑型中丁苯酞的含量為100-150mg，優(yōu)選110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、131mg、132mg、133mg、134mg、135mg、136mg、137mg、138mg、139mg、140mg、145mg、150mg。

4.根據權利要求1所述的口服溶液，其特征在于，所述口服溶液的ph值為3.0～5.5；優(yōu)選ph值為3.5～5.0；更優(yōu)選ph值為3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9。

5.根據權利要求1所述的口服溶液，其特征在于，所述口服溶液的ph調節(jié)劑選自醋酸鈉、醋酸、冰醋酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、苯甲酸鈉、碳酸鈉、檸檬酸、檸檬酸鈉、甘氨酸、甘氨酸鹽酸鹽、鹽酸、氫溴酸、乳酸、乳酸鈉、馬來酸、甲磺酸、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、硫酸、氫氧化鈉、酒石酸或酒石酸鈉；優(yōu)選為鹽酸、氫氧化鈉、醋酸或磷酸二氫鈉。

6.根據權利要求1所述的口服溶液，其特征在于，所述口服溶液還包括矯味劑和/或防腐劑。

7.根據權利要求6所述的口服溶液，其特征在于，所述矯味劑選自氯化鈉、氯化鉀、氯化銨、蘋果酸鈉、三氯蔗糖、甜菊苷、白砂糖、甜橙香精、蘋果香精、桔子香精、香蕉香精或檸檬香精中的一種或幾種。

8.根據權利要求1所述口服溶液，其特征在于，所述口服溶液的規(guī)格為2～15ml；優(yōu)選地，所述口服溶液的規(guī)格為3ml、3.5ml、4ml、4.5ml、5ml、5.5ml、6ml、6.5ml、7ml、7.5ml、8ml、8.5ml、9ml、9.5ml、10ml、10.5ml、11ml、11.5ml、12ml、12.5ml、13ml、13.5ml、14ml、14.5ml、15ml。

9.權利要求1～8任一所述口服溶液的制備方法，包括如下步驟：

10.權利要求1～8任一所述口服溶液的應用，其特征在于，所述口服溶液用于口服或鼻飼。

技術總結
本發(fā)明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種質量穩(wěn)定的丁苯酞口服溶液，所述口服溶液包含丁苯酞、助溶劑和水，所述表面活性劑選自磺丁基倍他環(huán)糊精鈉或15?羥基硬脂酸聚乙二醇酯。

技術研發(fā)人員：聶昱,周鑫,牟霞,譚少軍
受保護的技術使用者：成都施貝康生物醫(yī)藥科技有限公司
技術研發(fā)日：
技術公布日：2025/1/6