本發(fā)明涉及一種高載藥量且形貌規(guī)則無黏連的緩釋微球及其制備方法和應用，涉及藥物制劑領域。

背景技術：

1、微球是指將藥物分散或被吸附在高分子聚合物基質中而形成的微粒分散體系，屬于基質型骨架微粒。微球在藥物制劑領域尤其是長效緩控釋注射劑方向中占據(jù)重要地位。因為長效注射用微球相比于其它類型的長效緩控釋注射劑(如長效注射用微晶、納米晶混懸劑，長效注射用原位形成植入劑，長效注射用油溶劑等)具有以下優(yōu)點：1)制劑以凍干粉針形式儲存，藥物穩(wěn)定性好；2)以水性介質為載體，刺激性小；3)藥物分散或被吸附在聚合物基質中，不直接與注射部位組織接觸，生物相容性好；4)藥物釋放速率可調節(jié)性強，尤其是相較于長效注射用微晶、納米晶混懸劑普遍存在的前期藥物溶解緩慢，給藥時為快速達到有效血藥濃度需要口服增補，或長效注射用原位形成植入劑普遍存在的突釋過大問題；5)適用的藥物種類豐富，既可以是小分子藥物，也可以是多肽、蛋白等大分子藥物。

2、長效注射用微球雖然具有以上優(yōu)點，但在實際應用中需對其載藥量大小予以重點關注。因為長效注射劑為了維持一個月甚至更長時間的緩釋效果，通常給藥劑量較大，但是肌肉注射的給藥體積有限，因此需盡可能的提高理論載藥量以減少給藥體積，提高患者依從性。但是當理論載藥量較高時，由于載體對藥物的容納量有限，藥物將會在微球表面析出，導致粒子間粘連，這將對制劑的通針性、穩(wěn)定性、突釋等造成不良影響。

技術實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于提供一種高載藥量且形貌規(guī)則無黏連的緩釋微球及其制備方法和應用。本發(fā)明所述微球以合成高分子聚合物為載體，所述制備方法為乳化-溶劑揮發(fā)法，所述油相溶劑為單一有機溶劑或按一定比例混合的有機溶劑，所述水相溶液含有pva和一定濃度的表面活性劑，通過表面活性劑的加入調控微球形貌，避免藥物在微球表面析出導致的微球粘連，進一步提高載藥量，并且減小藥物突釋。本發(fā)明的制備方法可突破微球因突釋和形貌問題無法提高載藥量的瓶頸，所述微球的載藥量不低于20％，并且制備工藝簡單。

2、一種高載藥量且形貌規(guī)則無黏連的緩釋微球的制備方法，包括如下工藝步驟：

3、1)將藥物與高分子聚合物混合后加入有機溶劑，溶解，得油相溶液；

4、2)將步驟1)獲得的油相溶液在高速剪切下注入到含有pva和表面活性劑的水相溶液中，乳化得到均勻乳液；

5、3)將步驟2)得到的乳液固化，經過一段時間溶劑揮發(fā)，固化成球，離心、洗滌、收集、凍干，即得高載藥量緩釋微球。

6、上述技術方案中，所述pva與表面活性劑的質量比為1:10-10:1，優(yōu)選地，所述pva與表面活性劑的質量比為1:5-5:1。

7、上述技術方案中，所述表面活性劑于水相溶液中的濃度為0.1％-5％(w/v)，優(yōu)選地，所述表面活性劑于水相溶液中的濃度為0.5％-3％(w/v)。

8、上述技術方案中，所述藥物與高分子聚合物的質量比為2.2：7.8～7:3，優(yōu)選地，所述藥物與高分子聚合物的質量比為3:7～6:4。

9、上述技術方案中，所述藥物于油相溶液中的濃度為1.5％-12％(w/v)，優(yōu)選地，，所述藥物于油相溶液中的濃度為2％-10％(w/v)。

10、上述技術方案中，所述油相溶液與水相溶液的體積比為1:50-1:200。優(yōu)選地，所述油相溶液與水相溶液的體積比為1:100-1:150。

11、上述技術方案中，所述高分子聚合物為聚乳酸-羥基乙酸、聚乳酸、聚己內酯中的至少一種。

12、上述技術方案中，所述有機溶劑為二氯甲烷、氯仿、二氯甲烷與氯仿按體積比為1:5-5:1組成的混合溶劑、或二氯甲烷與乙酸乙酯按體積比為1:1-5:1組成的混合溶劑。

13、上述技術方案中，所述表面活性劑為非離子型表面活性劑。

14、優(yōu)選地，所述表面活性劑選自泊洛沙姆系列表面活性劑、維生素e聚乙二醇琥珀酸酯(tpgs)、聚乙二醇-15-羥基硬脂酸酯(kolliphor?hs15)、吐溫系列表面活性劑、司盤系列表面活性劑、聚乙烯己內酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(soluplus)中的一種或幾種。

15、進一步地，所述泊洛沙姆系列表面活性劑為可商業(yè)購得的泊洛沙姆系列表面活性劑，如泊洛沙姆188，泊洛沙姆407。

16、進一步地，吐溫系列表面活性劑為可商業(yè)購得的吐溫系列表面活性劑，如吐溫20，吐溫80，吐溫85。

17、進一步地，司盤系列表面活性劑為可商業(yè)購得的司盤系列表面活性劑，如司盤20，司盤80，司盤85。

18、本發(fā)明所述方法制得的載藥微球的載藥量不低于20％，優(yōu)選為50-70％。

19、本發(fā)明所得緩釋微球形貌規(guī)則且無黏連。

20、本發(fā)明所述方法通過表面活性劑的加入調控了微球形貌，避免了藥物在微球表面析出導致的微球粘連，進一步提高載藥量，減小藥物突釋。

21、另一方面，本發(fā)明提供一種高載藥量緩釋微球長效注射用混懸劑，所述混懸劑包含本發(fā)明的高載藥量緩釋微球和藥學上可接受的載體。

22、作為可選方式，在上述藥物制劑中，所述藥學上可接受的載體包含助懸劑、表面活性劑、ph調節(jié)劑和/或等滲調節(jié)劑。

23、所述助懸劑包括以下材料的一種或多種：羥丙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉或甘油。

24、所述ph調節(jié)劑包括以下材料的一種或多種：氫氧化鈉或磷酸。

25、所述等滲調節(jié)劑包括以下材料的一種或多種：氯化鈉、葡萄糖或甘露醇。

26、所述表面活性劑包括以下材料的一種或多種：聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯80，泊洛沙姆或聚氧乙烯蓖麻油。

27、本發(fā)明的有益效果為：本發(fā)明提供的制備方法避免了由于載藥量過高藥物在微球表面析出導致微球粒子間彼此粘連的情況，突破了微球因形貌問題無法提高載藥量的瓶頸，并且降低了突釋。本發(fā)明提供的制備方法，制備工藝簡單、結果穩(wěn)定、重現(xiàn)好，有望實現(xiàn)工業(yè)化大生產。

技術特征：

1.一種高載藥量且形貌規(guī)則無黏連的緩釋微球的制備方法，其特征在于：包括如下工藝步驟：

2.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于，所述pva與表面活性劑的質量比為1:10-10:1，所述表面活性劑于水相溶液中的濃度為0.1％-5％(w/v)；所述藥物與高分子聚合物的質量比為2.2:7.8～7:3，所述藥物于油相溶液中的濃度為1.5％-12％(w/v)。

3.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于，所述油相溶液與水相溶液的體積比為1:50-1:200。

4.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于，所述高分子聚合物為聚乳酸-羥基乙酸、聚乳酸、聚己內酯中的至少一種。

5.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于，所述有機溶劑為二氯甲烷、氯仿、二氯甲烷與氯仿按體積比為1:5-5:1組成的混合溶劑、或二氯甲烷與乙酸乙酯按體積比為1:1-5:1組成的混合溶劑。

6.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于，所述表面活性劑為非離子型表面活性劑。

7.根據(jù)權利要求6所述的方法，其特征在于，所述表面活性劑選自泊洛沙姆系列表面活性劑、維生素e聚乙二醇琥珀酸酯(tpgs)、聚乙二醇-15-羥基硬脂酸酯(kolliphor?hs15)、吐溫系列表面活性劑、司盤系列表面活性劑、聚乙烯己內酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(soluplus)中的一種或幾種。

8.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于，所述高載藥量緩釋微球的載藥量不低于20％。

9.一種高載藥量緩釋微球長效注射用混懸劑，其特征在于：所述混懸劑包含利用權利要求1～8任一項所述方法制備的高載藥量緩釋微球，以及藥學上可接受的載體。

10.根據(jù)權利要求9所述的藥物制劑，其特征在于：所述藥學上可接受的載體包含助懸劑、表面活性劑、ph調節(jié)劑和/或等滲調節(jié)劑，其中，

技術總結
本發(fā)明涉及一種高載藥量且形貌規(guī)則無黏連的緩釋微球及其制備方法和應用，涉及藥物制劑領域。一種高載藥量且形貌規(guī)則無黏連的緩釋微球，具體如下：將藥物與高分子聚合物混合后加入有機溶劑，溶解，得油相溶液；將獲得的油相溶液在高速剪切下注入到含有PVA和表面活性劑的水相溶液中，乳化得到均勻乳液；將得到的乳液固化，經過一段時間溶劑揮發(fā)，固化成球，離心、洗滌、收集、凍干，即得高載藥量緩釋微球。本發(fā)明提供的制備方法避免了由于載藥量過高藥物在微球表面析出導致微球粒子間彼此粘連的情況，突破了微球因形貌問題無法提高載藥量的瓶頸，并且降低了突釋。

技術研發(fā)人員：毛世瑞,李惠玲,胡迎莉,張欣
受保護的技術使用者：沈陽藥科大學
技術研發(fā)日：
技術公布日：2025/1/6