本發(fā)明涉及藥物載體材料，具體是一種可時序釋藥的水凝膠載藥系統(tǒng)及其制備方法。

背景技術(shù)：

1、在口腔臨床醫(yī)學(xué)中，拔牙創(chuàng)再生總體上需要經(jīng)歷止血和炎癥期、增殖期和重塑期。而且，拔牙創(chuàng)愈合需抵住復(fù)雜的口腔微環(huán)境變化，拔牙創(chuàng)再生時，需要止血性、抗炎性和成骨性的材料。

2、拔牙創(chuàng)愈合需要經(jīng)歷五個階段。第一階段為拔牙創(chuàng)出血和血凝塊形成，其時間約為拔牙后的24h。第二階段為血塊機化，肉芽組織形成，其時間為24h開始，7天完成。第三階段為結(jié)締組織和上皮組織替代肉芽組織，其時間為3~4天開始，約20天完成；在該階段中，術(shù)后5~8天開始形成新骨，不成熟的纖維狀骨逐漸充填拔牙窩。第四階段為原始的纖維樣骨替代結(jié)締組織，約38天后，拔牙窩的2/3被纖維樣骨質(zhì)充填，3個月后完全形成骨組織；第五階段為成熟的骨組織替代不成熟骨質(zhì)。其中，牙槽突的功能性改建在術(shù)后3天開始。

3、基于上述五個階段，拔牙創(chuàng)愈合在不同階段對材料的需求是不一樣的。為此，有必要開發(fā)一種可時序釋藥的水凝膠載藥系統(tǒng)及其制備方法，能夠適配創(chuàng)面修復(fù)不同階段需求，實現(xiàn)抗炎和成骨效果的優(yōu)化。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明為了能夠適配創(chuàng)面修復(fù)不同階段需求，實現(xiàn)抗炎和成骨效果的優(yōu)化，提供了一種可時序釋藥的水凝膠載藥系統(tǒng)及其制備方法。

2、本發(fā)明是采用如下技術(shù)方案實現(xiàn)的：

3、一種可時序釋藥的水凝膠載藥系統(tǒng)，包括水凝膠、第一藥物和載藥微球；所述水凝膠的材料包括單寧酸改性的絲素蛋白；第一藥物和載藥微球分散于水凝膠內(nèi)；第一藥物至少用于抗炎；載藥微球包括第二藥物和圍繞第二藥物的殼層；第二藥物至少用于促進成骨。

4、本發(fā)明提供的可時序釋藥的水凝膠載藥系統(tǒng)，能夠在拔牙創(chuàng)愈合的早期階段完全封閉傷口以達到止血的目的，進行有利的免疫調(diào)節(jié)以抗炎，并能夠在拔牙創(chuàng)愈合的后期階段創(chuàng)造一個有利的成骨微環(huán)境。其中，水凝膠能夠滿足濕粘性的要求；第一藥物能夠滿足早期抗炎的目的；將第二藥物載入載藥微球，能夠使第二藥物滿足晚期成骨的目的。

5、其中，絲素蛋白（sf）具有良好的生物相容性、低免疫原性和可預(yù)測的降解性的優(yōu)點。由于口腔創(chuàng)面處于一種動態(tài)的溫濕環(huán)境中，不可避免的會受到說話、咀嚼、和唾液的沖刷，因此需要水凝膠具有良好的濕粘附性。利用單寧酸對絲素蛋白進行改性（例如，單寧酸與絲素蛋白通過氫鍵動態(tài)交聯(lián)），形成絲素蛋白-單寧酸水凝膠，能夠提升水凝膠的濕粘附性，使水凝膠具有良好濕粘附、裝載能力和封閉性能。

6、進一步地，殼層的材料包括聚乳酸-羥基乙酸共聚物或殼聚糖。

7、上述材料具有良好的生物相容性和生物降解性，適于作為藥物輸送材料。其中，聚乳酸-羥基乙酸共聚物（plga）由兩種單體——乳酸和羥基乙酸隨機聚合而成，特定的plga可以脈沖式釋藥,以實現(xiàn)后期大量釋藥。

8、實際應(yīng)用中，plga載藥微球可替換為富血小板纖維蛋白（prf）。

9、進一步地，第一藥物包括雙氯芬酸鉀（dp）、洛索洛芬鈉、阿司匹林、吲哚美辛、布洛芬、酮洛酸、美洛昔康、塞來昔布和氟比洛芬酯中的一種或任意多種的組合。第一藥物在水凝膠載藥系統(tǒng)中的濃度為1mg/ml~5mg/ml，例如為1mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml。

10、上述第一藥物具有可注射、靈活可調(diào)節(jié)、可自愈、生物相容好、可生物降解的優(yōu)點。當(dāng)?shù)谝凰幬镌谒z載藥系統(tǒng)中的濃度為1mg/ml~5mg/ml時，水凝膠載藥系統(tǒng)中第一藥物的量能夠滿足早期抗炎的需求。

11、進一步地，第二藥物包括雷奈酸鍶（strontium?ranelate）、特立帕肽、阿巴洛肽、阿侖膦酸鈉、鮭降鈣素、特樂定、依普黃酮和狄諾塞麥中的一種或任意多種的組合。第二藥物在載藥微球中的質(zhì)量占比為3%~15%，例如為3%、5%、10%、15%。

12、上述第二藥物是臨床上用于治療骨質(zhì)疏松癥的藥物，在牙科領(lǐng)域已顯示出改善種植體周圍骨質(zhì)的質(zhì)量、減少正畸牙齒移動過程中牙根吸收和降低牙周炎中牙槽骨吸收的潛力。當(dāng)?shù)诙幬镌谳d藥微球中的質(zhì)量占比為3%~15%時，水凝膠載藥系統(tǒng)中第二藥物的量能夠滿足后期階段的成骨的要求。

13、進一步地，載藥微球在水凝膠載藥系統(tǒng)中的濃度為0.03g/ml~0.09g/ml，例如為0.03g/ml、0.04g/ml、0.05g/ml、0.06g/ml、0.07g/ml、0.08g/ml、0.09g/ml。

14、當(dāng)載藥微球在水凝膠載藥系統(tǒng)中的濃度為0.03g/ml~0.09g/ml時，一是能夠使水凝膠載藥系統(tǒng)中第二藥物的量能夠滿足后期階段的成骨的要求，二是能夠使水凝膠載藥系統(tǒng)中載藥微球的含量在合適的范圍內(nèi)，有利于水凝膠載藥系統(tǒng)的制備。

15、進一步地，形成水凝膠的材料中，單寧酸與絲素蛋白的體積比范圍為4:6~8:2，例如為4:6、5:5、6:4、7:3、8:2。

16、當(dāng)單寧酸與絲素蛋白的體積比范圍為4:6~8:2時，一是能夠進一步提升水凝膠的濕粘性能；二是能夠進一步提升水凝膠的凝膠化速率，進而提高水凝膠的制備可行性。

17、一種可時序釋藥的水凝膠載藥系統(tǒng)的制備方法，所述方法是用于制備如本發(fā)明所述的一種具有抑菌作用的生物涂層，所述方法包括：

18、步驟s1：形成載藥微球。

19、步驟s2：配置第一混合液，第一混合液包括第一溶劑、單寧酸和載藥微球；第一溶劑為水或磷酸鹽緩沖液。

20、步驟s3：配置第二混合液；第二混合液包括水、絲素蛋白和第一藥物。

21、步驟s4：將第一混合液和第二混合液混合，獲得水凝膠載藥系統(tǒng)。

22、上述方法具有工藝簡單可行的優(yōu)點，能夠提升水凝膠載藥系統(tǒng)的制備可行性。

23、進一步地，第一混合液中，單寧酸的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為8%?~12%，例如為8%、9%、10%、11%、12%。第二混合液中，絲素蛋白的濃度為0.008g/ml?~0.012g/ml，例如為0.008g/ml、0.009g/ml、0.010g/ml、0.011g/ml、0.012g/ml。

24、通過這樣設(shè)置，能夠使單寧酸、絲素蛋白在水凝膠中的含量在設(shè)定范圍內(nèi)，并能夠使載藥微球在水凝膠載藥系統(tǒng)中的濃度在設(shè)定范圍內(nèi)。

25、進一步地，步驟s4包括：將第一混合液和第二混合液以7:3的體積比混合。

26、進一步地，步驟s1包括：

27、步驟s1.1：將聚乳酸-羥基乙酸共聚物溶解于有機溶劑，獲得第一溶液；

28、步驟s1.2：向第一溶液中加入水、碳酸氫銨和第二藥物，獲得第三混合液；

29、步驟s1.3：將第三混合液進行超聲處理；

30、步驟s1.4：將經(jīng)超聲的第三混合液加入聚乙烯醇溶液中，并攪拌；

31、步驟s1.5：離心后去除上清液、洗滌、凍干，獲得載藥微球。

32、上述方法具有工藝簡單可行的優(yōu)點，能夠提升載藥微球的制備可行性。

33、本發(fā)明提供了一種全新的水凝膠載藥系統(tǒng)，該水凝膠載藥系統(tǒng)能夠在拔牙創(chuàng)愈合的早期階段完全封閉傷口以達到止血的目的，進行有利的免疫調(diào)節(jié)以抗炎，并能夠在拔牙創(chuàng)愈合的后期階段創(chuàng)造一個有利的成骨微環(huán)境。其中，水凝膠能夠滿足濕粘性的要求；第一藥物能夠滿足早期抗炎的目的；將第二藥物載入載藥微球，能夠使第二藥物滿足晚期成骨的目的。本發(fā)明所提供了一種可時序釋藥的水凝膠載藥系統(tǒng)，能夠應(yīng)用于藥物載體材料技術(shù)領(lǐng)域。