本申請(qǐng)涉及生物醫(yī)用材料領(lǐng)域，具體涉及一種ph響應(yīng)的超長(zhǎng)雙網(wǎng)絡(luò)水凝膠復(fù)合微針及其制備方法。

背景技術(shù)：

1、隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)和生物技術(shù)的快速發(fā)展，藥物輸送技術(shù)在醫(yī)療保健領(lǐng)域的應(yīng)用日益廣泛。微針技術(shù)作為一種新興的藥物輸送方式，因其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，受到了學(xué)術(shù)界和產(chǎn)業(yè)界的高度關(guān)注。傳統(tǒng)的藥物輸送方式，如口服、注射和外用藥物，存在生物利用度低、患者依從性差等問題，而微針技術(shù)則通過無(wú)痛、無(wú)創(chuàng)的方式，實(shí)現(xiàn)藥物的高效傳遞和精準(zhǔn)釋放，展現(xiàn)出巨大的市場(chǎng)潛力。

2、微針技術(shù)是通過微細(xì)針狀生物材料或器械，對(duì)皮膚、臟器筋膜等組織進(jìn)行穿刺，在穿刺表面形成大量微孔道，從而增加藥物的滲透，促進(jìn)組織及器官的修復(fù)與再生，廣泛應(yīng)用于多種生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。與傳統(tǒng)硅、金屬材料相比，交聯(lián)水凝膠由于其出色的生物相容性、結(jié)構(gòu)可設(shè)計(jì)的優(yōu)勢(shì)在微針制造中被廣泛應(yīng)用。但現(xiàn)有水凝膠微針主要存在制備過程繁瑣，時(shí)間久，成本高，制備的微針長(zhǎng)度較短，且水凝膠的強(qiáng)度和剛度較低，對(duì)皮膚、筋膜等器官表面的穿刺能力較弱等缺點(diǎn)。

3、微針給藥是一種新的可以克服皮膚、臟器筋膜等這些屏障給藥的方式，可以很大程度上提高藥物傳遞的效率。微針與我們生活中使用的針和傳統(tǒng)使用的注射器不同，它有獨(dú)特的大小形狀。它是一種長(zhǎng)度一般在幾百微米，形狀一般是圓錐形或金字塔形的，形狀單一限制穿刺效果和藥物輸送效率。

4、目前人類大多數(shù)疾病例如炎癥、感染、腫瘤等都與體內(nèi)酸性環(huán)境有關(guān)，疾病的發(fā)生伴隨著組織或器官內(nèi)ph值的變化。如何將藥物通過微針遞送后，能夠在局部隨著ph值的變化而智能響應(yīng)性釋放治療藥物是微針開發(fā)面臨的另一項(xiàng)機(jī)遇與挑戰(zhàn)。

5、因此，亟需開發(fā)一種力學(xué)性能好、制備過程簡(jiǎn)單、長(zhǎng)度根據(jù)組織器官厚度可調(diào)、具有ph響應(yīng)功能的水凝膠微針。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、解決的技術(shù)問題：本發(fā)明提供了一種ph響應(yīng)的超長(zhǎng)雙網(wǎng)絡(luò)水凝膠復(fù)合微針及其制備方法，解決了現(xiàn)有技術(shù)中微針存在制備繁瑣、微針長(zhǎng)度限制，力學(xué)強(qiáng)度和剛度不高、微針形狀單一、無(wú)法智能釋放等技術(shù)問題。

2、技術(shù)方案：

3、一種ph響應(yīng)的超長(zhǎng)雙網(wǎng)絡(luò)水凝膠復(fù)合微針的制備方法，具體步驟如下：

4、第一步，改性氧化透明質(zhì)酸及甲基丙烯?；髂z的制備：首先稱取1-2g透明質(zhì)酸ha，溶于100-300ml去離子水中，室溫下攪拌直至溶解；加入0.5-1.2g高碘酸鈉，避光攪拌6-12小時(shí)，向反應(yīng)液中加入0.5-2ml乙二醇終止反應(yīng)；室溫透析36-48小時(shí)，通過冷凍干燥進(jìn)行凍干處理，將得到的改性氧化透明質(zhì)酸ha-cho置于50ml離心管中；稱取1-2g的明膠在50℃下溶解于ph＝7.5的超純水或磷酸鹽緩沖液10-40ml形成均一溶液，在劇烈攪拌下加入甲基丙烯酸酐，反應(yīng)4-8h后，稀釋反應(yīng)混合物并在40℃下通過去離子水透析3-6d，然后將反應(yīng)產(chǎn)物冷凍干燥，得到淡黃色固體甲基丙烯?；髂z，即光固化水凝膠單體，并在4℃下密封保存以備后用；

5、第二步：按質(zhì)量比光引發(fā)劑:光固化水凝膠單體:改性氧化透明質(zhì)酸＝0.25-0.5:5-10:1-10,將光引發(fā)劑、光固化水凝膠單體和改性氧化透明質(zhì)酸混合均勻，得到水凝膠組合物；

6、第三步：按照質(zhì)量體積比水凝膠組合物與超純水/pbs＝5-20mg：1-10ml，取水凝膠組合物與1-10ml超純水或pbs在37℃下溶解制得水凝膠溶液；

7、第四步：將第三步制得的水凝膠溶液倒入聚二甲基硅氧烷pdms模具微針陣列模型中，真空負(fù)壓裝置中排空聚二甲基硅氧烷pdms模具微針陣列模型的針尖部位的空氣，保持溫度在30-50℃；聚二甲基硅氧烷pdms模具微針陣列模型為n*m的微針矩形陣列，相鄰微針的中心間距為500-1200μm，每個(gè)微針的高度為200-3000μm，m和n均為≥2的整數(shù)，每個(gè)微針的針頭直徑為5-10μm，每個(gè)微針的底寬為250-400μm；

8、第五步：真空負(fù)壓裝置放氣后，迅速去除pdms模具微針陣列模型中水凝膠溶液表面的氣泡，重復(fù)本步操作3-5次；

9、第六步：干燥，藍(lán)光交聯(lián)1-5min，最后進(jìn)行脫模制得水凝膠微針；其中藍(lán)光光源的波長(zhǎng)為405nm。

10、進(jìn)一步地，所述第二步中水凝膠組合物為雙交聯(lián)水凝膠組合物，采用分批次混合或直接混合的方式得到，所述分批次混合的方式為先將光引發(fā)劑和光固化水凝膠單體混合均勻，得到水凝膠基體，再將水凝膠基體與改性氧化透明質(zhì)酸混合均勻，得到雙交聯(lián)水凝膠組合物；所述直接混合的方式為將光引發(fā)劑、光固化水凝膠單體和改性氧化透明質(zhì)酸同時(shí)混合均勻，得到雙交聯(lián)水凝膠組合物。

11、進(jìn)一步地，所述第四步中二甲基硅氧烷pdms模具微針陣列模型為20*20的微針矩形陣列，相鄰微針的中心間距為550μm，每個(gè)微針的針頭直徑為5μm，每個(gè)微針的底寬為250μm。

12、進(jìn)一步地，所述第四步中聚二甲基硅氧烷pdms模具微針陣列模型制備方法為將聚二甲基硅氧烷溶液倒入微針陣列模具中進(jìn)行固化處理制得聚二甲基硅氧烷pdms模具微針陣列模型，固化處理的時(shí)間為40-80min。

13、進(jìn)一步地，所述第六步中干燥時(shí)間為6-12h。

14、一種ph響應(yīng)的超長(zhǎng)雙網(wǎng)絡(luò)水凝膠復(fù)合微針，原料包括光交聯(lián)部分和自交聯(lián)部分，所述光交聯(lián)部分為光引發(fā)劑、光固化水凝膠單體，光固化水凝膠單體為甲基丙烯?；髂z，自交聯(lián)部分為改性氧化透明質(zhì)酸，改性氧化透明質(zhì)酸cho鍵，與甲基丙烯?；髂z的氨基發(fā)生席夫堿反應(yīng)。

15、進(jìn)一步地，根據(jù)氧化透明質(zhì)酸及甲基丙烯?；髂z不同配比以及不同的聚二甲基硅氧烷pdms模具微針陣列模型制得一種力學(xué)強(qiáng)度及長(zhǎng)度在200-3000μm范圍內(nèi)可調(diào)的ph響應(yīng)的超長(zhǎng)雙網(wǎng)絡(luò)水凝膠微針，ph響應(yīng)的超長(zhǎng)雙網(wǎng)絡(luò)水凝膠微針形狀圓錐形、棱錐形、柱椎形、空心形可變，可ph智能響應(yīng)并釋放負(fù)載藥物。

16、有益效果：1、本申請(qǐng)?zhí)峁┝艘环Nph響應(yīng)的超長(zhǎng)雙網(wǎng)絡(luò)水凝膠復(fù)合微針還具有多種形狀設(shè)計(jì)：本發(fā)明的微針不僅采用多種典型形狀設(shè)計(jì)，如圓錐形、火箭形、鉛筆形、子彈形和冰錐形等，且能夠根據(jù)具體應(yīng)用需求選擇合適的形狀，以優(yōu)化穿刺效果和藥物輸送效率。這些形狀設(shè)計(jì)不僅提升了微針的功能性，還擴(kuò)展了其在不同醫(yī)療領(lǐng)域中的適用性；

17、2、本申請(qǐng)?zhí)峁┝艘环Nph響應(yīng)的超長(zhǎng)雙網(wǎng)絡(luò)水凝膠復(fù)合微針，主要由氧化透明質(zhì)酸及甲基丙烯?；髂z材料組成，其中透明質(zhì)酸通過高碘酸鈉改性得到氧化透明質(zhì)酸，明膠通過甲基丙烯酸改性得到甲基丙烯酰化明膠，一級(jí)交聯(lián)為改性的氧化透明質(zhì)酸cho鍵與改性的明膠的氨基發(fā)生席夫堿反應(yīng)，第二級(jí)交聯(lián)在藍(lán)光下進(jìn)行光固化，雙交聯(lián)增加了水凝膠體系的穩(wěn)定性，隨后反應(yīng)制得水凝膠，將所述水凝膠倒入模具中，之后脫模制得水凝膠微針；

18、3、本申請(qǐng)制得的水凝膠微針制備流程簡(jiǎn)單、微針長(zhǎng)度25-3000μm范圍內(nèi)可調(diào)，可根據(jù)具體使用場(chǎng)景制備，力學(xué)性能可調(diào)、形狀圓錐形、棱錐形、柱椎形、空心形可變、可ph智能響應(yīng)并釋放負(fù)載藥物。

技術(shù)特征：

1.一種ph響應(yīng)的超長(zhǎng)雙網(wǎng)絡(luò)水凝膠復(fù)合微針的制備方法，其特征在于，具體步驟如下：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種ph響應(yīng)的超長(zhǎng)雙網(wǎng)絡(luò)水凝膠復(fù)合微針的制備方法，其特征在于：所述第二步中水凝膠組合物為雙交聯(lián)水凝膠組合物，采用分批次混合或直接混合的方式得到，所述分批次混合的方式為先將光引發(fā)劑和光固化水凝膠單體混合均勻，得到水凝膠基體，再將水凝膠基體與改性氧化透明質(zhì)酸混合均勻，得到雙交聯(lián)水凝膠組合物；所述直接混合的方式為將光引發(fā)劑、光固化水凝膠單體和改性氧化透明質(zhì)酸同時(shí)混合均勻，得到雙交聯(lián)水凝膠組合物。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種ph響應(yīng)的超長(zhǎng)雙網(wǎng)絡(luò)水凝膠復(fù)合微針的制備方法，其特征在于：所述第四步中二甲基硅氧烷pdms模具微針陣列模型為20*20的微針矩形陣列，相鄰微針的中心間距為550μm，每個(gè)微針的針頭直徑為5μm，每個(gè)微針的底寬為250μm。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種ph響應(yīng)的超長(zhǎng)雙網(wǎng)絡(luò)水凝膠復(fù)合微針的制備方法，其特征在于：所述第四步中聚二甲基硅氧烷pdms模具微針陣列模型制備方法為將聚二甲基硅氧烷溶液倒入微針陣列模具中進(jìn)行固化處理制得聚二甲基硅氧烷pdms模具微針陣列模型，固化處理的時(shí)間為40-80min。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種ph響應(yīng)的超長(zhǎng)雙網(wǎng)絡(luò)水凝膠復(fù)合微針的制備方法，其特征在于：所述第六步中干燥時(shí)間為6-12h。

6.一種權(quán)利要求1-5任一所述制備方法制得的ph響應(yīng)的超長(zhǎng)雙網(wǎng)絡(luò)水凝膠復(fù)合微針，其特征在于：原料包括光交聯(lián)部分和自交聯(lián)部分，所述光交聯(lián)部分為光引發(fā)劑、光固化水凝膠單體，光固化水凝膠單體為甲基丙烯酰化明膠，自交聯(lián)部分為改性氧化透明質(zhì)酸，改性氧化透明質(zhì)酸cho鍵，與甲基丙烯酰化明膠的氨基發(fā)生席夫堿反應(yīng)。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的ph響應(yīng)的超長(zhǎng)雙網(wǎng)絡(luò)水凝膠復(fù)合微針，其特征在于：根據(jù)氧化透明質(zhì)酸及甲基丙烯?；髂z不同配比以及不同的聚二甲基硅氧烷pdms模具微針陣列模型制得一種力學(xué)強(qiáng)度及長(zhǎng)度在200-3000μm范圍內(nèi)可調(diào)的ph響應(yīng)的超長(zhǎng)雙網(wǎng)絡(luò)水凝膠微針，ph響應(yīng)的超長(zhǎng)雙網(wǎng)絡(luò)水凝膠微針形狀圓錐形、棱錐形、柱椎形、空心形可變，可ph智能響應(yīng)并釋放負(fù)載藥物。

技術(shù)總結(jié)
本申請(qǐng)公開了一種pH響應(yīng)的超長(zhǎng)雙網(wǎng)絡(luò)水凝膠復(fù)合微針及其制備方法，屬于水凝膠微針技術(shù)領(lǐng)域，將甲基丙烯?；髂z、氧化透明質(zhì)酸溶液置于EP管中，加入光引發(fā)劑，37℃水浴或恒溫箱中至光引發(fā)劑完全溶解，得到水凝膠微針填充溶液；取水凝膠微針填充溶液注入PDMS微針模具中，真空負(fù)壓、干燥、藍(lán)光燈照射后獲得雙網(wǎng)絡(luò)水凝膠微針；該pH響應(yīng)的雙網(wǎng)絡(luò)交聯(lián)水凝膠微針具備長(zhǎng)度在200?3000μm內(nèi)可調(diào)、力學(xué)性能可調(diào)、形狀多樣特點(diǎn)，不僅可在pH失衡的病理環(huán)境中可控降解并釋放負(fù)載藥物，且具有微針長(zhǎng)度大、制作簡(jiǎn)單、成本低、生物相容性可控等優(yōu)點(diǎn)，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有良好的應(yīng)用前景。

技術(shù)研發(fā)人員：韓鳳選,李斌,梁婷,麻鳳玉
受保護(hù)的技術(shù)使用者：蘇州大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/30