本發(fā)明涉及一種生物藥制備，尤其涉及微納米化生物藥。

背景技術(shù)：

1、大分子生物藥比如基因重組蛋白藥物、抗體藥物、抗體偶聯(lián)藥物(adc)、crispr-cas9基因編輯藥物等，對(duì)現(xiàn)代社會(huì)健康科學(xué)的發(fā)展起著越來越重要的作用。其中，蛋白藥物的市場(chǎng)規(guī)模即將達(dá)到4000億美元。同小分子藥物相比，蛋白藥物具有較高的特異性和藥效，以及較低副作用的優(yōu)點(diǎn)，因此fda對(duì)蛋白藥物的審批時(shí)間相對(duì)較短。

2、然而，蛋白藥物在體內(nèi)的半衰期較短，需要頻繁且高劑量地注射給藥才能保持有效的藥物濃度。這種給藥方式會(huì)產(chǎn)生由劑量波動(dòng)引起的并發(fā)癥，同時(shí)可能降低患者的依從性。因此，創(chuàng)新型大分子生物藥制劑如可注射制劑、長(zhǎng)效緩控釋蛋白藥物制劑等亟待開發(fā)。這些制劑可以實(shí)現(xiàn)蛋白藥物的持久可控釋放，從而達(dá)到延長(zhǎng)蛋白藥物半衰期的目的。通過對(duì)大分子生物藥微納米化，制備得到大分子生物藥微納米尺寸的顆粒，是開發(fā)制備上述創(chuàng)新型大分子生物藥制劑的關(guān)鍵。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于提供一種微納米化大分子生物藥及其制備方法，從而為制備創(chuàng)新型大分子生物藥制劑如可注射制劑、長(zhǎng)效緩控釋蛋白藥物制劑等的開發(fā)提供關(guān)鍵技術(shù)支撐。這些創(chuàng)新型大分子生物藥制劑可以解決現(xiàn)有藥物制劑中蛋白藥物半衰期短，以及由此引起的并發(fā)癥、較低的患者依從性等問題。

2、為了達(dá)到上述目的本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

3、一種微納米化大分子生物藥及其制備方法，過程包括：

4、(1)將大分子生物藥、與大分子生物藥不吸附的聚合物(nonadsorbing?polymer)溶解于蒸餾水中，制備得到大分子生物藥-不吸附聚合物的水溶液；

5、(2)將大分子生物藥-不吸附聚合物的水溶液徹底冷凍；

6、(3)將上一步中間產(chǎn)物冷凍干燥，得到凍干品；

7、(4)用易揮發(fā)的有機(jī)溶劑洗脫凍干品中的游離不吸附聚合物，有機(jī)溶劑完全揮發(fā)后得到微納米化大分子生物藥顆粒。

8、進(jìn)一步地，所述步驟(1)中大分子生物藥的濃度為0.4mg/ml～500mg/ml，不吸附聚合物與大分子生物藥的質(zhì)量濃度比為0.5:1～100:1，不吸附聚合物的數(shù)均分子量(mn)為400-30000，大分子生物藥的分子量為500-900000da。

9、進(jìn)一步地，所述大分子生物藥是蛋白分子或改性蛋白分子；

10、所述不吸附聚合物是多糖或聚乙二醇，其中聚乙二醇的數(shù)均分子量(mn)為8000。

11、進(jìn)一步地，所述大分子生物藥選自牛血清白蛋白、辣根過氧化物酶、溶菌酶、基因重組蛋白藥物、抗體藥物、抗體偶聯(lián)藥物、crispr-cas9基因編輯藥物。

12、進(jìn)一步地，所述步驟(2)中將大分子生物藥-不吸附聚合物的水溶液置于-20～-196℃徹底冷凍。

13、進(jìn)一步地，所述步驟(3)中冷凍干燥的溫度是-20～-80℃。

14、進(jìn)一步地，所述步驟(4)中的有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、氯仿、醇、酮、甘油酯、芳香烴。

15、進(jìn)一步地，所述步驟(4)中有機(jī)溶劑是自然揮發(fā)或真空干燥。

16、進(jìn)一步地，所述微納米化大分子生物藥顆粒的尺寸范圍為20nm～10μm。

17、本發(fā)明還提供一種所述的制備方法得到的微納米化大分子生物藥。

18、本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于：

19、(1)該方法僅需要冷凍干燥peg-大分子生物藥水溶液和使用有機(jī)溶劑洗脫peg便可得到微米、亞微米、納米尺寸的大分子生物藥顆粒，制備工藝簡(jiǎn)單，條件溫和，可控性強(qiáng)，成本低廉，可以最大限度保持大分子生物藥的生物活性，可以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，為大分子生物藥的微納米化提供了技術(shù)支撐；

20、(2)本發(fā)明適用于多種具有不同分子量和帶電性的大分子生物藥分子，是一個(gè)制備微米、亞微米、納米尺寸的大分子生物藥顆粒的普適方法；

21、(3)本發(fā)明工藝可調(diào)控大分子生物藥顆粒粒徑，從微米、亞微米、納米尺寸均可調(diào)控；

22、(4)制備得到的微米、亞微米、納米尺寸的大分子生物藥顆粒利于研發(fā)生物藥新劑型，如長(zhǎng)效緩控釋制劑、可注射制劑、生物制劑等，具有廣闊的應(yīng)用前景。

技術(shù)特征：

1.一種微納米化大分子生物藥及其制備方法，其特征在于：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種微納米化大分子生物藥及其制備方法，其特征在于：

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種微納米化大分子生物藥及其制備方法，其特征在于：

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種微納米化大分子生物藥及其制備方法，其特征在于：

5.根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的一種微納米化大分子生物藥及其制備方法，其特征在于：

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種微納米化大分子生物藥及其制備方法，其特征在于：

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種微納米化大分子生物藥及其制備方法，其特征在于：

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種微納米化大分子生物藥及其制備方法，其特征在于：

9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種微納米化大分子生物藥及其制備方法，其特征在于：

10.一種如權(quán)利要求1-9任一所述的制備方法得到的微納米化大分子生物藥。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了一種微納米化大分子生物藥及其制備方法，過程包括：將大分子生物藥、與大分子生物藥不吸附的聚合物溶解于蒸餾水中，制備得到大分子生物藥?不吸附聚合物的水溶液；將大分子生物藥?不吸附聚合物的水溶液徹底冷凍；將上一步中間產(chǎn)物冷凍干燥，得到凍干品；用易揮發(fā)的有機(jī)溶劑洗脫凍干品中的游離不吸附聚合物，有機(jī)溶劑完全揮發(fā)后得到微納米化大分子生物藥顆粒。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)包括：制備工藝簡(jiǎn)單，條件溫和，可控性強(qiáng)，成本低廉，可以最大限度保持大分子生物藥的生物活性，實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，為大分子生物藥的微納米化提供了技術(shù)支撐；制備得到的微米、亞微米、納米尺寸的大分子生物藥顆粒利于研發(fā)生物藥新劑型，具有廣闊的應(yīng)用前景。

技術(shù)研發(fā)人員：張旭,蓋作啟,李鳳
受保護(hù)的技術(shù)使用者：廣州艾迪基因科技有限責(zé)任公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/6