本發(fā)明屬于載藥粘接水凝膠，具體涉及一種可注射載藥粘接水凝膠及其制備方法和應用。

背景技術：

1、口服給藥吞服使用，藥物流經血液、肝臟，在胃腸道不同部位吸收而發(fā)揮全身作用。藥物經全身代謝、藥物濃度衰減快、生物利用度低、毒副作用大等是傳統(tǒng)給藥方式的常見問題。水凝膠是一種由三維高分子網絡和水構成的軟濕材料，高含水量讓水凝膠與組織的物理特性相似，并使水凝膠具有良好的生物相容性。水凝膠在尺寸、結構和功能上各不相同，存在長度從納米到厘米的特征，幾乎可以形成任何尺寸和形狀。如今水凝膠載藥已被用于許多醫(yī)學分支，其載藥的優(yōu)勢有物理特性可調、對藥物的釋放進行空間和時間控制、保護不穩(wěn)定的藥物免被降解等。

2、水凝膠與組織的強韌粘接技術近年來取得巨大突破，且水凝膠可以作為藥物載體，因此強組織粘接水凝膠在給藥方面表現出巨大的潛力。2017年science報道了一種強組織粘接水凝膠，其粘接能能夠達到1000j/m2，是水凝膠在組織粘接有突破性進展的開端。強組織粘接水凝膠給藥可以通過增加直接接觸表面和減少擴散來促進藥物從水凝膠擴散到目標組織。nature?biomed?i?ca?lengi?neer?i?ng首次報道了將強粘接體系運用于治療肌腱損傷，水凝膠和肌腱表面并產生粘接能大于1000j/m2的粘接效果。除了組織粘接外，該水凝膠還可以用于局部釋放藥物。表明了強組織粘接水凝膠在給藥方面確實具有很大優(yōu)勢。

3、近年來，水凝膠因其特性被廣泛應用于口腔疾病的治療，主要有口腔術后護理、局部口腔麻醉、口腔粘膜疾病和癌癥治療。在現有研究中口腔環(huán)境中的載藥水凝膠的粘接弱導致水凝膠易脫粘以及物理包埋式載藥導致了藥物的暴釋、同時水凝膠無法負載水溶性差的藥物。

技術實現思路

1、為此，本發(fā)明提供一種可注射載藥粘接水凝膠及其制備方法和應用，從分子層面進行設計，開發(fā)可注射強組織粘接水凝膠載藥體系，實現多類疏水藥物在目標處的長時間停留和穩(wěn)定緩釋。創(chuàng)新之處在于水凝膠的粘接性能和載藥效率都很優(yōu)秀、能做到藥物緩慢持久釋放、并且可以更換多類疏水的藥物。

2、本發(fā)明是通過以下技術方案解決上述技術問題的。

3、本發(fā)明的第一個目的是提供一種可注射載藥粘接水凝膠，所述水凝膠以鹽酸多巴胺修飾的帶有氨基的生物大分子和帶有醛基的生物大分子為基質，通過席夫堿反應形成長鏈網絡結構聚合物層，然后再以鐵離子為絡合劑，將鹽酸多巴胺修飾的羧甲基-β-環(huán)糊精和長鏈網絡結構聚合物中鹽酸多巴胺絡合并交聯形成離子耗散聚合物層，得到可注射載藥粘接水凝膠；其中，所述鹽酸多巴胺修飾的羧甲基-β-環(huán)糊精負載有抗菌、抗炎或抗腫瘤的疏水藥物分子，然后在鐵離子的絡合作用下將鹽酸多巴胺修飾的羧甲基-β-環(huán)糊精固定在長鏈網絡結構聚合物層上。

4、進一步的，鹽酸多巴胺修飾的帶有氨基的生物大分子的制備方法，包括以下步驟：

5、在保護氣體氛圍下，將帶有氨基的生物大分子溶液和鹽酸多巴胺混合，在縮合劑的作用下，鹽酸多巴胺和帶有氨基的生物大分子發(fā)生酰胺反應，得到鹽酸多巴胺修飾的帶有氨基的生物大分子或鹽酸多巴胺修飾的羧甲基-β-環(huán)糊精。

6、進一步的，所述帶有氨基的生物大分子、鹽酸多巴胺和縮合劑的質量比為20～200:1:4，所述帶有氨基基團的生物大分子為殼聚糖、明膠或膠原蛋白，所述縮合劑為1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和n-羥基琥珀酰亞胺，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和n-羥基琥珀酰亞胺的質量比為1～1.5:1；酰胺反應的溫度為37℃，反應的時間為12h～24h，保護氣體為氮氣。

7、進一步的，鹽酸多巴胺修飾的羧甲基-β-環(huán)糊精的制備方法，包括以下步驟：

8、在保護氣體氛圍下，將羧甲基-β-環(huán)糊精溶液和鹽酸多巴胺混合，在縮合劑的作用下，鹽酸多巴胺和羧甲基-β-環(huán)糊精發(fā)生酰胺反應，得到鹽酸多巴胺修飾的羧甲基-β-環(huán)糊精。

9、進一步的，所述羧甲基-β-環(huán)糊精、鹽酸多巴胺和縮合劑的質量比為13～40:13:5，所述縮合劑為1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和n-羥基琥珀酰亞胺，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和n-羥基琥珀酰亞胺的質量比為1～1.5:1；酰胺反應的溫度為室溫，反應的時間為12h～24h，保護氣體為氮氣。

10、本發(fā)明的第二個目的是提供上述可注射載藥粘接水凝膠的制備方法，包括如下步驟：

11、將鹽酸多巴胺修飾的帶有氨基的生物大分子加入到增韌劑溶液中，然后加入鹽酸多巴胺修飾的羧甲基-β-環(huán)糊精溶液，并加入抗菌、抗炎或抗腫瘤的疏水藥物分子，于37℃下進行反應混合，使疏水藥物分子負載在鹽酸多巴胺修飾的羧甲基-β-環(huán)糊精上，形成反應液a；

12、將帶有醛基的生物大分子和鐵離子室溫下進行混合，形成反應液b；

13、將反應液a和反應液b室溫下進行混合，鹽酸多巴胺修飾的帶有氨基的生物大分子和帶有醛基的生物大分子反應形成長鏈網絡結構聚合物層，同時鐵離子的作用下，鹽酸多巴胺修飾的羧甲基-β-環(huán)糊精和長鏈網絡結構聚合物絡合并交聯形成離子耗散聚合物層，得到可注射載藥粘接水凝膠。

14、進一步的，所述鹽酸多巴胺修飾的帶有氨基的生物大分子和增韌劑溶液的質量比19:65：1～5，所述鹽酸多巴胺修飾的羧甲基-β-環(huán)糊精的濃度為1％wt.％～50％wt.％，所述抗腫瘤的疏水藥物分子包括喜樹堿、白藜蘆醇、地塞米松或紫杉醇中的一種。

15、進一步的，所述帶有醛基的生物大分子和鹽酸多巴胺修飾的帶有氨基的生物大分子溶液的質量比為0.1～0.2：1，所述帶有醛基的生物大分子為氧化葡聚糖、氧化透明質酸、氧化纖維素，鐵離子和鹽酸多巴胺修飾的羧甲基-β-環(huán)糊精溶液的體積比為1～5:1～5，所述帶有醛基的生物大分子的濃度為5wt％，所述鐵離子的摩爾濃度為0.0001mo?l/l～0.03mo?l/l。

16、進一步的，反應液a和反應液b的質量比為5～10：1。

17、本發(fā)明的第三個目的是提供上述可注射載藥粘接水凝膠在制備口腔抗菌抗炎或抗腫瘤藥物中的應用。

18、本發(fā)明與現有技術相比具有如下有益效果：

19、(1)本發(fā)明提供的可注射載藥粘接水凝膠，該水凝膠由長鏈網絡聚合物和離子耗散聚合物兩層網絡組成，長鏈網絡聚合物以鹽酸多巴胺修飾后的帶有氨基的生物大分子作為基質，帶有醛基的生物大分子作為交聯劑，通過氨基和醛基發(fā)生席夫堿反應產生交聯；離子耗散網絡聚合物則是由鐵離子對鹽酸多巴胺的絡合作用而形成的，帶有氨基的生物大分子和羧甲基-β-環(huán)糊精均經過鹽酸多巴胺修飾接枝后，加入鐵離子后鹽酸多巴胺相互絡合，載有疏水藥物分子的羧甲基-β-環(huán)糊精就能和長鏈網絡聚合物交聯起來形成載藥粘接水凝膠，水凝膠和生物組織的粘接能來自三個部分：氫鍵的快速作用以及共價鍵和鐵離子的絡合作用；網絡中的醛基和組織上的氨基發(fā)生席夫堿反應；同時鹽酸多巴胺分子由于本身的特性也能讓水凝膠在潮濕環(huán)境中具有一定的粘接能力，增加水凝膠的粘接性，使得水凝膠具有優(yōu)異的粘接性；并通過鹽酸多巴胺修飾的羧甲基-β-環(huán)糊精負載有抗菌、抗炎或抗腫瘤的疏水藥物分子，對疏水分子包覆形成包合物，在鐵離子下的絡合作用將鹽酸多巴胺修飾的羧甲基-β-環(huán)糊精固定在長鏈網絡聚合物上，從而實現藥物緩慢釋放和多種藥物承載；綜上，本發(fā)明從分子層面進行設計，開發(fā)可注射強組織粘接水凝膠載藥體系，實現多類疏水藥物在目標處的長時間停留和穩(wěn)定緩釋，水凝膠的粘接性能和載藥效率都很優(yōu)秀、能做到藥物緩慢持久釋放、并且可以更換多類疏水的藥物。

20、(2)本發(fā)明鹽酸多巴胺修飾的羧甲基-β-環(huán)糊精中的羧甲基-β-環(huán)糊精類似一個中間空心的圓臺，它的外部親水性較強，容易吸引親水分子，而內部疏水性較強，可包裹疏水分子；當多巴胺修飾的羧甲基-β-環(huán)糊精環(huán)糊精與疏水藥物分子混合后，多巴胺修飾的羧甲基-β-環(huán)糊精對疏水藥物分子包覆形成包合物后，可以延長藥物在體內的滯留時間、增強藥物的靶向性。

21、(3)本發(fā)明的載藥粘接水凝膠為可注射原位形成的水凝膠，通過共價鍵、絡合相互作用在注射剪切力的改變產生響應而凝膠化，可以被便捷地注射并粘附在目標部位，操作簡單、塑型隨意、創(chuàng)傷小等，制備條件溫和，且無有害物質產生，易于進行大批量工業(yè)生產，在制備載藥粘接水凝膠中加入納米纖維素增韌，提高了水凝膠的力學性能。