本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種光熱響應(yīng)性的仿生核殼微針貼片及其制備方法與應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、機(jī)體許多激素具有節(jié)律性分泌的特征，短者以分鐘或小時為周期的脈沖式分泌，如一些腺垂體激素為脈沖式的分泌；多數(shù)表現(xiàn)為晝夜節(jié)律性分泌，如生長激素和皮質(zhì)醇等的分泌具有明顯的晝夜節(jié)律性；長者以月、季等為周期的分泌，如女性的性激素呈月周期性分泌;甲狀腺激素甚至存在季節(jié)性周期波動。某些激素及其合成類似物的持續(xù)給藥可能顯示出與預(yù)期截然不同的效果。因此，針對激素缺乏癥患者，設(shè)計模仿機(jī)體正常生理狀態(tài)下激素釋放的水平和節(jié)律的給藥系統(tǒng)，可以最大限度地提高治療效果，并降低毒副作用。

2、脈沖式給藥系統(tǒng)(pulsatile?drug?delivery?system，pdds)一般是指根據(jù)人體的生物節(jié)律變化特點，按照生理和治療的需要而定時定量釋藥的一種給藥系統(tǒng)。脈沖制劑能夠以制劑手段在經(jīng)過一個時滯之后，在某一特定時間快速釋放藥物，使其達(dá)到最佳療效。目前研究較多的脈沖給藥系統(tǒng)的釋藥機(jī)制主要包括兩種:?一種是依靠外界的刺激觸發(fā)釋藥，可分為生物化學(xué)刺激（胃腸道酸堿度、體內(nèi)血糖水平、病變部位分泌物等）和物理化學(xué)刺激（聲波、磁場、電場、溫度等），但其生物安全性不高；另一種是利用制劑本身設(shè)計的程序?qū)λ幬镞M(jìn)行脈沖釋放，如對片芯或丸芯進(jìn)行包衣，制劑經(jīng)過溶蝕或膨脹，通過控釋衣膜的厚度、致孔劑及親水性聚合物的用量來調(diào)控時滯時間，經(jīng)過一定的時滯后，迅速釋放藥物，如爆破型脈沖釋放片，脈沖微丸等，但在迅速釋藥后無法再持續(xù)釋放藥物。

3、對于激素缺乏癥患者需要長期維持激素濃度水平的同時，也需要模擬機(jī)體激素脈沖釋放頻率和分泌節(jié)律，而現(xiàn)有藥物劑型存在明顯不足。最終，不能很好的模擬體內(nèi)生理情況下激素釋放的水平和節(jié)律，從而無法很好的發(fā)揮其藥效。或者價格高昂，刺激性強(qiáng)，難以推廣使用。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、發(fā)明目的：本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種具有定時脈沖釋放效果好，安全毒副作用小，患者依從性高且價格低廉的仿生核殼載藥型微針貼片。

2、為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)手段如下：

3、一種光熱響應(yīng)性的仿生核殼微針貼片，包括背襯層以及設(shè)置在所述背襯層上的若干核殼微針；所述的核殼微針包括外部的微針殼體以及內(nèi)部的相變核芯；所述的微針殼體由聚乳酸-羥基乙酸共聚物制成；所述的相變核芯由具有光熱特性的相變材料以及負(fù)載藥物混合而成。

4、具體地，所述的具有光熱特性的相變材料包括黑磷（bp）、明膠和卡拉膠，優(yōu)選黑磷、明膠和卡拉膠三者的混合物。

5、具體地，所述的負(fù)載藥物包括但不限于泌乳素、生長激素、促腎上腺皮質(zhì)激素、褪黑素中的至少一種。

6、優(yōu)選地，所述的微針殼體呈圓錐形，殼體的底徑為310-450?μm，尖端直徑不大于20μm，高度為700-1040?μm；所述的核殼微針在背襯層上的分布密度為50-100根/cm2，相鄰的兩根核殼微針尖端距離為500-800?μm。

7、進(jìn)一步地，本發(fā)明還提供上述光熱響應(yīng)性的仿生核殼微針貼片的制備方法，包括如下步驟：

8、（1）制備微針殼體：將聚乳酸-羥基乙酸共聚物的丙酮混合溶液加至微針模具中，通過離心使得混合溶液填滿微針模具的腔室，經(jīng)真空干燥得到微針殼體；

9、（2）制備相變核芯：將需要的負(fù)載藥物與具有光熱特性的相變材料混合均勻，然后填充至步驟（1）制備的微針殼體內(nèi)，利用離心使其充分填充至微針殼體內(nèi)，經(jīng)冷卻凝固得到相變核芯；

10、（3）制備微針帽層：繼續(xù)向微針模具中添加步驟（1）制得的混合溶液，通過離心使得溶劑揮干，從而在微針頂部形成帽層；

11、（4）制備背襯層、脫模：繼續(xù)向微針模具中加入聚乙烯醇溶液，烘干后脫模即得。

12、優(yōu)選地，步驟（1）中，所述的混合溶液中，聚乳酸-羥基乙酸共聚物的質(zhì)量百分比為5-15%；離心的轉(zhuǎn)速控制在3000-5000?rpm，離心時間為2-3?min，離心后去除微針模具中微針腔室外的多余混合溶液；真空干燥的時間為30?min以上。

13、優(yōu)選地，步驟（2）中，所述的具有光熱特性的相變材料由黑磷、明膠和卡拉膠混合而成，具體為將明膠水溶液和卡拉膠水溶液混合，然后摻入黑磷和所需負(fù)載藥物，得到載藥的復(fù)合水凝膠溶液，凝固后即得相變核芯；所述載藥的復(fù)合水凝膠溶液中，明膠的質(zhì)量百分比為15-25%，卡拉膠的質(zhì)量百分比為0.6-1.5%，黑磷的濃度為0.05-0.4?mg/ml，所述負(fù)載藥物用量為1-2?μg/μl。

14、優(yōu)選地，步驟（2）中，填充的溫度控制在39-45℃，離心轉(zhuǎn)速控制在3000-5000?rpm，離心時間為2-3?min。

15、優(yōu)選地，步驟（4）中，所述的聚乙烯醇溶液質(zhì)量濃度為15-25%，聚乙烯醇溶液由磷酸鹽緩沖溶液配制而成；烘干的溫度控制在30-40℃。

16、更進(jìn)一步地，本發(fā)明還要求保護(hù)上述光熱響應(yīng)性的仿生核殼微針貼片在用于負(fù)載和釋放激素類藥物中的應(yīng)用。

17、有益效果

18、（1）本發(fā)明微針貼片具有核殼結(jié)構(gòu)，外部殼體由聚乳酸-羥基乙酸共聚物制成，內(nèi)部核芯由具有光熱特性的相變材料（黑磷、明膠和卡拉膠）和負(fù)載藥物混合而成；其中，明膠和卡拉膠具有快速可逆的相變特性，黑磷具有良好的近紅外（nir）吸收性能、光熱轉(zhuǎn)換效率和低毒性，通過三者制成的復(fù)合水凝膠具有合適的相變溫度和升溫性能，保證了給藥方式的高效和安全性。

19、（2）本發(fā)明的微針貼片具有幾乎無痛、微創(chuàng)、對機(jī)體無損傷、不易感染、使用便捷、易于操作等優(yōu)點，患者的依從性好，能夠通過外界刺激調(diào)控給藥速度，在無刺激時緩慢給藥，效果穩(wěn)定。

技術(shù)特征：

1.一種光熱響應(yīng)性的仿生核殼微針貼片，其特征在于，包括背襯層以及設(shè)置在所述背襯層上的若干核殼微針；所述的核殼微針包括外部的微針殼體以及內(nèi)部的相變核芯；所述的微針殼體由聚乳酸-羥基乙酸共聚物制成；所述的相變核芯由具有光熱特性的相變材料以及負(fù)載藥物混合而成。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的光熱響應(yīng)性的仿生核殼微針貼片，其特征在于，所述的具有光熱特性的相變材料包括黑磷、明膠和卡拉膠。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的光熱響應(yīng)性的仿生核殼微針貼片，其特征在于，所述的負(fù)載藥物包括泌乳素、生長激素、促腎上腺皮質(zhì)激素、褪黑素中的至少一種。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的光熱響應(yīng)性的仿生核殼微針貼片，其特征在于，所述的微針殼體呈圓錐形，殼體的底徑為310-450?μm，尖端直徑不大于20?μm，高度為700-1040?μm；所述的核殼微針在背襯層上的分布密度為50-100根/cm2，相鄰的兩根核殼微針尖端距離為500-800?μm。

5.權(quán)利要求1所述光熱響應(yīng)性的仿生核殼微針貼片的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述光熱響應(yīng)性的仿生核殼微針貼片的制備方法，其特征在于，步驟（1）中，所述的混合溶液中，聚乳酸-羥基乙酸共聚物的質(zhì)量百分比為5-15%；離心的轉(zhuǎn)速控制在3000-5000?rpm，離心時間為2-3?min，離心后去除微針模具中微針腔室外的多余混合溶液；真空干燥的時間為30?min以上。

7.根據(jù)權(quán)利要求5所述光熱響應(yīng)性的仿生核殼微針貼片的制備方法，其特征在于，步驟（2）中，所述的具有光熱特性的相變材料由黑磷、明膠和卡拉膠混合而成，具體為將明膠水溶液和卡拉膠水溶液混合，然后摻入黑磷和所需負(fù)載藥物，得到載藥的復(fù)合水凝膠溶液，凝固后即得相變核芯；所述載藥的復(fù)合水凝膠溶液中，明膠的質(zhì)量百分比為15-25%，卡拉膠的質(zhì)量百分比為0.6-1.5%，黑磷的濃度為0.05-0.4?mg/ml，所述負(fù)載藥物用量為1-2?μg/μl。

8.根據(jù)權(quán)利要求5所述光熱響應(yīng)性的仿生核殼微針貼片的制備方法，其特征在于，步驟（2）中，填充的溫度控制在39-45℃，離心轉(zhuǎn)速控制在3000-5000?rpm，離心時間為2-3?min。

9.根據(jù)權(quán)利要求5所述光熱響應(yīng)性的仿生核殼微針貼片的制備方法，其特征在于，步驟（4）中，所述的聚乙烯醇溶液質(zhì)量濃度為15-25%，烘干的溫度控制在30-40℃。

10.權(quán)利要求1所述的光熱響應(yīng)性的仿生核殼微針貼片在用于負(fù)載和釋放激素類藥物中的應(yīng)用。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了一種光熱響應(yīng)性的仿生核殼微針貼片及其制備方法與應(yīng)用，微針貼片包括背襯層以及設(shè)置在所述背襯層上的若干核殼微針；所述的核殼微針包括外部的微針殼體以及內(nèi)部的相變核芯；所述的微針殼體由聚乳酸?羥基乙酸共聚物制成；所述的相變核芯由具有光熱特性的相變材料黑磷、明膠和卡拉膠以及負(fù)載藥物混合而成，具有合適的相變溫度和升溫性能，保證了給藥方式的高效和安全性。制備微針貼片具有幾乎無痛、微創(chuàng)、對機(jī)體無損傷、不易感染、使用便捷、易于操作等優(yōu)點，患者的依從性好，能夠通過外界刺激調(diào)控給藥速度，在無刺激時緩慢給藥，效果穩(wěn)定。

技術(shù)研發(fā)人員：畢艷,趙遠(yuǎn)錦,殷紅利,張芃子
受保護(hù)的技術(shù)使用者：南京鼓樓醫(yī)院
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/30