本發(fā)明涉及細(xì)胞間通訊，具體涉及一種基于圖卷積網(wǎng)絡(luò)的細(xì)胞間通訊分析方法及裝置。

背景技術(shù)：

1、細(xì)胞細(xì)胞通訊對(duì)多細(xì)胞生物的發(fā)育和穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要，并在許多生物過(guò)程中起著關(guān)鍵作用。例如，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞和癌變相關(guān)成纖維細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境的疾病進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。因此，對(duì)疾病發(fā)展和進(jìn)展過(guò)程中的細(xì)胞細(xì)胞通訊進(jìn)行全面分析可以提高我們對(duì)疾病機(jī)制的理解，并有助于確定新的治療策略。

2、細(xì)胞細(xì)胞通訊通常是由不同蛋白質(zhì)之間的相互作用促進(jìn)的，如受體-受體相互作用、細(xì)胞外基質(zhì)-受體相互作用和配體-受體相互作用。具體來(lái)說(shuō)，兩個(gè)細(xì)胞之間的通信可以通過(guò)檢查所有參與調(diào)節(jié)這一過(guò)程的配體-受體相互作用來(lái)量化。

3、目前，通過(guò)傳統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)方法進(jìn)行細(xì)胞細(xì)胞通訊研究耗時(shí)耗力并且成本高昂，單細(xì)胞rna測(cè)序數(shù)據(jù)的進(jìn)展導(dǎo)致了各種計(jì)算方法的發(fā)展。通過(guò)計(jì)算方法分析和推斷細(xì)胞細(xì)胞通訊的過(guò)程主要包括兩個(gè)主要步驟：篩選配體-受體相互作用和測(cè)量配體-受體相互作用介導(dǎo)的細(xì)胞細(xì)胞通訊的強(qiáng)度。通過(guò)建立一個(gè)全面可靠的配體-受體相互作用數(shù)據(jù)庫(kù)，在此基礎(chǔ)上，可以利用配體-受體相互作用資源來(lái)測(cè)量細(xì)胞細(xì)胞通訊的強(qiáng)度。大量的研究工作致力于構(gòu)建高質(zhì)量的lri數(shù)據(jù)庫(kù)，cellphonedb采用了一種排列方法來(lái)計(jì)算基于配體和受體表達(dá)的配體-受體相互作用評(píng)分，并使用由此得到的評(píng)分來(lái)評(píng)估配體-受體相互作用的特異性。italk首先識(shí)別高表達(dá)或差異表達(dá)的基因，然后使用其配體-受體數(shù)據(jù)庫(kù)來(lái)匹配和關(guān)聯(lián)這些基因，從而檢測(cè)到顯著的配體-受體相互作用。此外，celldialog以蛋白質(zhì)特征為輸入，采用基于樹(shù)增強(qiáng)和混合效應(yīng)模型的特征選擇方法對(duì)這些特征進(jìn)行降維，最后使用ktboost算法預(yù)測(cè)配體-受體相互作用。隨著這些配體-受體相互作用數(shù)據(jù)庫(kù)的開(kāi)發(fā)，已經(jīng)使用這些數(shù)據(jù)庫(kù)開(kāi)發(fā)了許多細(xì)胞細(xì)胞通訊推理方法，例如，cellphonedb通過(guò)檢測(cè)在細(xì)胞類(lèi)型之間高度富集的配體-受體相互作用來(lái)識(shí)別細(xì)胞細(xì)胞通訊，natmi構(gòu)建了復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)模型來(lái)評(píng)估配體-受體相互作用介導(dǎo)的細(xì)胞細(xì)胞通訊。圖卷積網(wǎng)絡(luò)通過(guò)在圖結(jié)構(gòu)中進(jìn)行卷積操作，能夠捕捉節(jié)點(diǎn)及其鄰居之間的關(guān)系和特征，以更高的準(zhǔn)確率識(shí)別配體-受體相互作用，從而構(gòu)建更全面可靠的配體-受體相互作用數(shù)據(jù)庫(kù)，進(jìn)一步可以基于此配體-受體相互作用資源進(jìn)行細(xì)胞細(xì)胞通訊分析。

4、因此，如何設(shè)計(jì)一種基于圖卷積網(wǎng)絡(luò)分析配體-受體相互作用介導(dǎo)的細(xì)胞細(xì)胞通訊的方法，在降低成本的同時(shí)，實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞細(xì)胞通訊分析可視化，成為亟需解決的問(wèn)題。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、為此，本發(fā)明提供一種基于圖卷積網(wǎng)絡(luò)的細(xì)胞間通訊分析方法及裝置，能夠在降低成本的同時(shí)，獲得相對(duì)準(zhǔn)確的細(xì)胞細(xì)胞通訊分析結(jié)果，并提供多種可視化。

2、為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：一種基于圖卷積網(wǎng)絡(luò)的細(xì)胞間通訊分析方法，包括：

3、從設(shè)定數(shù)據(jù)庫(kù)中下載蛋白質(zhì)的配體和受體序列信息；通過(guò)ifeature對(duì)蛋白質(zhì)的所述配體和受體序列信息進(jìn)行處理，獲得配體和受體的數(shù)字特征；根據(jù)所述配體和受體的數(shù)字特征，構(gòu)建配體和受體初始特征矩陣；收集蛋白質(zhì)的初始配體-受體相互作用對(duì)，并構(gòu)建配體-受體相互作用鄰接矩陣；

4、基于圖卷積網(wǎng)絡(luò)，構(gòu)建配體-受體相互作用預(yù)測(cè)網(wǎng)絡(luò)模型；通過(guò)所述配體和受體初始特征矩陣及所述配體-受體相互作用鄰接矩陣，對(duì)所述配體-受體相互作用預(yù)測(cè)網(wǎng)絡(luò)模型進(jìn)行訓(xùn)練，獲得訓(xùn)練好的所述配體-受體相互作用預(yù)測(cè)網(wǎng)絡(luò)模型；通過(guò)訓(xùn)練好的所述配體-受體相互作用預(yù)測(cè)網(wǎng)絡(luò)模型進(jìn)行預(yù)測(cè)處理，獲得存在相互作用的預(yù)測(cè)配體-受體相互作用對(duì)；

5、通過(guò)單細(xì)胞rna測(cè)序數(shù)據(jù)對(duì)收集的所述初始配體-受體相互作用對(duì)及所述預(yù)測(cè)配體-受體相互作用對(duì)進(jìn)行識(shí)別過(guò)濾，獲得滿(mǎn)足設(shè)定要求的配體-受體相互作用對(duì)；

6、對(duì)滿(mǎn)足設(shè)定要求的所述配體-受體相互作用對(duì)進(jìn)行細(xì)胞細(xì)胞通訊評(píng)分計(jì)算，獲得細(xì)胞類(lèi)型之間的若干配體受體的細(xì)胞細(xì)胞通訊的表達(dá)閾值評(píng)分、表達(dá)產(chǎn)物評(píng)分和細(xì)胞表達(dá)評(píng)分；將細(xì)胞類(lèi)型間通信的若干相應(yīng)評(píng)分相加，獲得細(xì)胞細(xì)胞通訊的表達(dá)閾值結(jié)果、表達(dá)產(chǎn)物結(jié)果以及細(xì)胞表達(dá)結(jié)果；根據(jù)細(xì)胞細(xì)胞通訊的所述表達(dá)閾值結(jié)果、所述表達(dá)產(chǎn)物結(jié)果以及所述細(xì)胞表達(dá)結(jié)果，通過(guò)三點(diǎn)估計(jì)法測(cè)量獲得細(xì)胞細(xì)胞通訊強(qiáng)度；

7、根據(jù)所述細(xì)胞細(xì)胞通訊強(qiáng)度，構(gòu)建細(xì)胞細(xì)胞通訊熱圖；通過(guò)所述細(xì)胞細(xì)胞通訊熱圖分析兩兩細(xì)胞類(lèi)型通訊中最活躍的配體-受體相互作用對(duì)，完成細(xì)胞細(xì)胞通訊可視化分析。

8、作為一種基于圖卷積網(wǎng)絡(luò)的細(xì)胞間通訊分析方法的優(yōu)選方案，所述配體-受體相互作用預(yù)測(cè)網(wǎng)絡(luò)模型包含兩層圖卷積層和三層全連接層，且所述卷積層中設(shè)置有跳躍連接；

9、帶有跳躍連接的卷積層輸出表達(dá)式為：

10、

11、式中，x為配體和受體初始特征矩陣；a為配體-受體相互作用鄰接矩陣；d為相互作用鄰接矩陣a的度矩陣；θ,b,b',w均為可學(xué)習(xí)的參數(shù)；relu為深度學(xué)習(xí)中常用的激活函數(shù)。

12、作為一種基于圖卷積網(wǎng)絡(luò)的細(xì)胞間通訊分析方法的優(yōu)選方案，所述配體受體的細(xì)胞細(xì)胞通訊的表達(dá)閾值評(píng)分、表達(dá)產(chǎn)物評(píng)分和細(xì)胞表達(dá)評(píng)分的計(jì)算公式分別為：

13、

14、

15、式中，為細(xì)胞細(xì)胞通訊的表達(dá)閾值評(píng)分；為細(xì)胞細(xì)胞通訊的表達(dá)產(chǎn)物評(píng)分；為細(xì)胞細(xì)胞通訊的細(xì)胞表達(dá)評(píng)分；a，b均為細(xì)胞類(lèi)型；a為配體；b為受體；ma,a為a在細(xì)胞類(lèi)型a中的平均表達(dá)量；mb,b為b在細(xì)胞類(lèi)型b中的平均表達(dá)量；ma和mb分別為所有細(xì)胞中配體a和受體b的平均表達(dá)量；σa和σb分別為所有細(xì)胞中配體a和受體b的表達(dá)量的標(biāo)準(zhǔn)差，當(dāng)兩個(gè)不等式都滿(mǎn)足時(shí)結(jié)果為1，否則為0；na,a為配體a在細(xì)胞類(lèi)型a中表達(dá)值大于0的細(xì)胞個(gè)數(shù)；nb,b為受體b在細(xì)胞類(lèi)型b中表達(dá)值大于0的細(xì)胞個(gè)數(shù)；na和nb分別為細(xì)胞類(lèi)型a和細(xì)胞類(lèi)型b中細(xì)胞的個(gè)數(shù)。

16、作為一種基于圖卷積網(wǎng)絡(luò)的細(xì)胞間通訊分析方法的優(yōu)選方案，所述細(xì)胞細(xì)胞通訊的表達(dá)閾值結(jié)果、表達(dá)產(chǎn)物結(jié)果以及細(xì)胞表達(dá)結(jié)果的表達(dá)式分別為：

17、

18、式中，m為參與介導(dǎo)細(xì)胞細(xì)胞通訊的配體-受體相互作用對(duì)數(shù)量。

19、作為一種基于圖卷積網(wǎng)絡(luò)的細(xì)胞間通訊分析方法的優(yōu)選方案，所述細(xì)胞細(xì)胞通訊強(qiáng)度的表達(dá)式為：

20、

21、式中，rmax、rmin和rmed分別為將細(xì)胞細(xì)胞通訊的表達(dá)閾值結(jié)果、表達(dá)產(chǎn)物結(jié)果以及細(xì)胞表達(dá)結(jié)果歸一化后的標(biāo)準(zhǔn)細(xì)胞細(xì)胞通訊結(jié)果的最大值、最小值和中值。

22、本發(fā)明還提供一種基于圖卷積網(wǎng)絡(luò)的細(xì)胞間通訊分析裝置，基于以上一種基于圖卷積網(wǎng)絡(luò)的細(xì)胞間通訊分析方法，包括：

23、配體和受體初始特征矩陣及配體-受體相互作用鄰接矩陣構(gòu)建模塊，用于從設(shè)定數(shù)據(jù)庫(kù)中下載蛋白質(zhì)的配體和受體序列信息；通過(guò)ifeature對(duì)蛋白質(zhì)的所述配體和受體序列信息進(jìn)行處理，獲得配體和受體的數(shù)字特征；根據(jù)所述配體和受體的數(shù)字特征，構(gòu)建配體和受體初始特征矩陣；收集蛋白質(zhì)的初始配體-受體相互作用對(duì)，并構(gòu)建配體-受體相互作用鄰接矩陣；

24、配體-受體相互作用預(yù)測(cè)網(wǎng)絡(luò)模型構(gòu)建及處理模塊，用于基于圖卷積網(wǎng)絡(luò)，構(gòu)建配體-受體相互作用預(yù)測(cè)網(wǎng)絡(luò)模型；通過(guò)所述配體和受體初始特征矩陣及所述配體-受體相互作用鄰接矩陣，對(duì)所述配體-受體相互作用預(yù)測(cè)網(wǎng)絡(luò)模型進(jìn)行訓(xùn)練，獲得訓(xùn)練好的所述配體-受體相互作用預(yù)測(cè)網(wǎng)絡(luò)模型；通過(guò)訓(xùn)練好的所述配體-受體相互作用預(yù)測(cè)網(wǎng)絡(luò)模型進(jìn)行預(yù)測(cè)處理，獲得存在相互作用的預(yù)測(cè)配體-受體相互作用對(duì)；

25、配體-受體相互作用對(duì)識(shí)別過(guò)濾模塊，用于通過(guò)單細(xì)胞rna測(cè)序數(shù)據(jù)對(duì)收集的所述初始配體-受體相互作用對(duì)及所述預(yù)測(cè)配體-受體相互作用對(duì)進(jìn)行識(shí)別過(guò)濾，獲得滿(mǎn)足設(shè)定要求的配體-受體相互作用對(duì)；

26、細(xì)胞細(xì)胞通訊強(qiáng)度獲取模塊，用于對(duì)滿(mǎn)足設(shè)定要求的所述配體-受體相互作用對(duì)進(jìn)行細(xì)胞細(xì)胞通訊評(píng)分計(jì)算，獲得細(xì)胞類(lèi)型之間的若干配體受體的細(xì)胞細(xì)胞通訊的表達(dá)閾值評(píng)分、表達(dá)產(chǎn)物評(píng)分和細(xì)胞表達(dá)評(píng)分；將細(xì)胞類(lèi)型間通信的若干相應(yīng)評(píng)分相加，獲得細(xì)胞細(xì)胞通訊的表達(dá)閾值結(jié)果、表達(dá)產(chǎn)物結(jié)果以及細(xì)胞表達(dá)結(jié)果；根據(jù)細(xì)胞細(xì)胞通訊的所述表達(dá)閾值結(jié)果、所述表達(dá)產(chǎn)物結(jié)果以及所述細(xì)胞表達(dá)結(jié)果，通過(guò)三點(diǎn)估計(jì)法測(cè)量獲得細(xì)胞細(xì)胞通訊強(qiáng)度；

27、細(xì)胞細(xì)胞通訊熱圖構(gòu)建及分析模塊，用于根據(jù)所述細(xì)胞細(xì)胞通訊強(qiáng)度，構(gòu)建細(xì)胞細(xì)胞通訊熱圖；通過(guò)所述細(xì)胞細(xì)胞通訊熱圖分析兩兩細(xì)胞類(lèi)型通訊中最活躍的配體-受體相互作用對(duì)，完成細(xì)胞細(xì)胞通訊可視化分析。

28、作為一種基于圖卷積網(wǎng)絡(luò)的細(xì)胞間通訊分析裝置的優(yōu)選方案，所述配體-受體相互作用預(yù)測(cè)網(wǎng)絡(luò)模型構(gòu)建及處理模塊中，所述配體-受體相互作用預(yù)測(cè)網(wǎng)絡(luò)模型包含兩層圖卷積層和三層全連接層，且所述卷積層中設(shè)置有跳躍連接；

29、帶有跳躍連接的卷積層輸出表達(dá)式為：

30、

31、式中，x為配體和受體初始特征矩陣；a為配體-受體相互作用鄰接矩陣；d為相互作用鄰接矩陣a的度矩陣；θ,b,b',w均為可學(xué)習(xí)的參數(shù)；relu為深度學(xué)習(xí)中常用的激活函數(shù)。

32、作為一種基于圖卷積網(wǎng)絡(luò)的細(xì)胞間通訊分析裝置的優(yōu)選方案，所述細(xì)胞細(xì)胞通訊強(qiáng)度獲取模塊中，所述配體受體的細(xì)胞細(xì)胞通訊的表達(dá)閾值評(píng)分、表達(dá)產(chǎn)物評(píng)分和細(xì)胞表達(dá)評(píng)分的計(jì)算公式分別為：

33、

34、

35、式中，為細(xì)胞細(xì)胞通訊的表達(dá)閾值評(píng)分；為細(xì)胞細(xì)胞通訊的表達(dá)產(chǎn)物評(píng)分；為細(xì)胞細(xì)胞通訊的細(xì)胞表達(dá)評(píng)分；a，b均為細(xì)胞類(lèi)型；a為配體；b為受體；ma,a為a在細(xì)胞類(lèi)型a中的平均表達(dá)量；mb,b為b在細(xì)胞類(lèi)型b中的平均表達(dá)量；ma和mb分別為所有細(xì)胞中配體a和受體b的平均表達(dá)量；σa和σb分別為所有細(xì)胞中配體a和受體b的表達(dá)量的標(biāo)準(zhǔn)差，當(dāng)兩個(gè)不等式都滿(mǎn)足時(shí)結(jié)果為1，否則為0；na,a為配體a在細(xì)胞類(lèi)型a中表達(dá)值大于0的細(xì)胞個(gè)數(shù)；nb,b為受體b在細(xì)胞類(lèi)型b中表達(dá)值大于0的細(xì)胞個(gè)數(shù)；na和nb分別為細(xì)胞類(lèi)型a和細(xì)胞類(lèi)型b中細(xì)胞的個(gè)數(shù)。

36、作為一種基于圖卷積網(wǎng)絡(luò)的細(xì)胞間通訊分析裝置的優(yōu)選方案，所述細(xì)胞細(xì)胞通訊強(qiáng)度獲取模塊中，所述細(xì)胞細(xì)胞通訊的表達(dá)閾值結(jié)果、表達(dá)產(chǎn)物結(jié)果以及細(xì)胞表達(dá)結(jié)果的表達(dá)式分別為：

37、

38、式中，n為參與介導(dǎo)細(xì)胞細(xì)胞通訊的配體-受體相互作用對(duì)數(shù)量。

39、作為一種基于圖卷積網(wǎng)絡(luò)的細(xì)胞間通訊分析裝置的優(yōu)選方案，所述細(xì)胞細(xì)胞通訊強(qiáng)度獲取模塊中，所述細(xì)胞細(xì)胞通訊強(qiáng)度的表達(dá)式為：

40、

41、式中，rmax、rmin和rmed分別為將細(xì)胞細(xì)胞通訊的表達(dá)閾值結(jié)果、表達(dá)產(chǎn)物結(jié)果以及細(xì)胞表達(dá)結(jié)果歸一化后的標(biāo)準(zhǔn)細(xì)胞細(xì)胞通訊結(jié)果的最大值、最小值和中值。

42、本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)：從設(shè)定數(shù)據(jù)庫(kù)中下載蛋白質(zhì)的配體和受體序列信息；通過(guò)ifeature對(duì)蛋白質(zhì)的所述配體和受體序列信息進(jìn)行處理，獲得配體和受體的數(shù)字特征；根據(jù)所述配體和受體的數(shù)字特征，構(gòu)建配體和受體初始特征矩陣；收集蛋白質(zhì)的初始配體-受體相互作用對(duì)，并構(gòu)建配體-受體相互作用鄰接矩陣；基于圖卷積網(wǎng)絡(luò)，構(gòu)建配體-受體相互作用預(yù)測(cè)網(wǎng)絡(luò)模型；通過(guò)所述配體和受體初始特征矩陣及所述配體-受體相互作用鄰接矩陣，對(duì)所述配體-受體相互作用預(yù)測(cè)網(wǎng)絡(luò)模型進(jìn)行訓(xùn)練，獲得訓(xùn)練好的所述配體-受體相互作用預(yù)測(cè)網(wǎng)絡(luò)模型；通過(guò)訓(xùn)練好的所述配體-受體相互作用預(yù)測(cè)網(wǎng)絡(luò)模型進(jìn)行預(yù)測(cè)處理，獲得存在相互作用的預(yù)測(cè)配體-受體相互作用對(duì)；通過(guò)單細(xì)胞rna測(cè)序數(shù)據(jù)對(duì)收集的所述初始配體-受體相互作用對(duì)及所述預(yù)測(cè)配體-受體相互作用對(duì)進(jìn)行識(shí)別過(guò)濾，獲得滿(mǎn)足設(shè)定要求的配體-受體相互作用對(duì)；對(duì)滿(mǎn)足設(shè)定要求的所述配體-受體相互作用對(duì)進(jìn)行細(xì)胞細(xì)胞通訊評(píng)分計(jì)算，獲得細(xì)胞類(lèi)型之間的若干配體受體的細(xì)胞細(xì)胞通訊的表達(dá)閾值評(píng)分、表達(dá)產(chǎn)物評(píng)分和細(xì)胞表達(dá)評(píng)分；將細(xì)胞類(lèi)型間通信的若干相應(yīng)評(píng)分相加，獲得細(xì)胞細(xì)胞通訊的表達(dá)閾值結(jié)果、表達(dá)產(chǎn)物結(jié)果以及細(xì)胞表達(dá)結(jié)果；根據(jù)細(xì)胞細(xì)胞通訊的所述表達(dá)閾值結(jié)果、所述表達(dá)產(chǎn)物結(jié)果以及所述細(xì)胞表達(dá)結(jié)果，通過(guò)三點(diǎn)估計(jì)法測(cè)量獲得細(xì)胞細(xì)胞通訊強(qiáng)度；根據(jù)所述細(xì)胞細(xì)胞通訊強(qiáng)度，構(gòu)建細(xì)胞細(xì)胞通訊熱圖；通過(guò)所述細(xì)胞細(xì)胞通訊熱圖分析兩兩細(xì)胞類(lèi)型通訊中最活躍的配體-受體相互作用對(duì)，完成細(xì)胞細(xì)胞通訊可視化分析。本發(fā)明通過(guò)識(shí)別出的高置信度的配體-受體相互作用對(duì)和單細(xì)胞rna測(cè)序數(shù)據(jù)來(lái)測(cè)量這些配體-受體相互作用介導(dǎo)的細(xì)胞細(xì)胞通訊強(qiáng)度，進(jìn)一步進(jìn)行細(xì)胞細(xì)胞通訊分析。本發(fā)明首次使用圖卷積網(wǎng)絡(luò)，利用配體和受體的多維度特征作為初始嵌入，為單細(xì)胞rna測(cè)序數(shù)據(jù)獲得更完整、可靠和組織良好的配體-受體相互作用數(shù)據(jù)庫(kù)。本發(fā)明通過(guò)過(guò)濾的配體-受體相互作用資源，使用三點(diǎn)評(píng)價(jià)方法計(jì)算細(xì)胞細(xì)胞通訊強(qiáng)度，與其他流行工具相比，獲得相對(duì)準(zhǔn)確的細(xì)胞細(xì)胞通訊分析結(jié)果，并提供多種可視化。