本發(fā)明涉及醫(yī)藥，具體涉及一種由胡椒堿和紫檀芪組成的低共熔混合物，所述胡椒堿-紫檀芪低共熔混合物的制備方法，以及所述低共熔混合物的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、胡椒堿（piperine）存在于胡椒屬植物中，是藥食同源植物胡椒的主要成分。胡椒堿屬于酰胺類生物堿，具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、抗炎、抗抑郁、抗腫瘤等活性，同時也是一個重要的生物利用度促進劑，但是其本身生物利用度較低，胡椒堿在水中溶解度不足1?mg/ml，脂溶性良好。

2、紫檀芪（pterostilbene）存在于多種中草藥以及漿果（如葡萄、藍(lán)莓）中，其來源廣泛、價格低廉。紫檀芪具有多種藥理活性，如抗腫瘤、抗炎、抗氧化、抗衰老、以及心血管保護作用。紫檀芪是白藜蘆醇的甲基化衍生物，相比于白藜蘆醇具有更高的生物利用度。紫檀芪幾乎不溶于水（0.03?mg/ml），脂溶性良好。

3、現(xiàn)有技術(shù)“一種胡椒堿固體分散體及其制備方法與應(yīng)用”（楊建宏等，cn116115612a）公開了一種胡椒堿固體分散體，所述固體分散體以小分子量的有機酸或無機介孔顆粒作為載體，胡椒堿以非晶形態(tài)分散在載體材料中，從而顯著增加藥物溶解度和溶出度?，F(xiàn)有技術(shù)“胡椒堿-茶氨酸共無定型復(fù)合物的制備與體內(nèi)外研究”（黃麗華等，南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2021年）公開了一種胡椒堿與水溶性輔料茶氨酸以摩爾比1:1形成的共無定型復(fù)合物，能顯著改善胡椒堿的體外溶出和口服吸收。以上技術(shù)均需應(yīng)用大量輔料方能成型。

4、現(xiàn)有技術(shù)“燈盞乙素-胡椒堿共無定型復(fù)合物的制備及其體外釋放度評價”（嚴(yán)紅梅等，中草藥，2015年）公開了一種燈盞乙素與胡椒堿以質(zhì)量比1:1形成的共無定型復(fù)合物，能夠同時改善兩種組份的體外溶出度，但其不能改變復(fù)合物的熔點，仍然為固體狀態(tài)。現(xiàn)有技術(shù)“女貞子三萜-胡椒堿共無定型復(fù)合物的表征和體外溶出度評價”（余丹妮等，中草藥，2018年）公開了一種女貞子三萜與胡椒堿以質(zhì)量比1:1形成的共無定型復(fù)合物，該復(fù)合物能顯著改善女貞子三萜的溶解度和溶出度，而抑制胡椒堿的溶解和溶出。上述無定形物都是為了追求增加原料藥物的溶解度或溶出度，所述無定形物對生物利用度的影響是未知的，無定形物對兩種成分的體內(nèi)功效的影響也是未知的，特別是上述無定形物均不能改變復(fù)合物的熔點，仍然為固體狀態(tài)。

5、現(xiàn)有技術(shù)“一種紫檀芪外泌體脂質(zhì)體、制備方法、應(yīng)用和化妝品”（魏娟等，cn118161410a）公開了一種紫檀芪外泌體脂質(zhì)體，所述的外泌脂質(zhì)體皮膚透過率提高了3倍，藥物含量為0.5%~3%?，F(xiàn)有技術(shù)“一種皮膚黑色素抑制物及其制備方法和應(yīng)用”（向南希等，cn117919107a)公開了一種高效遞藥的紫檀芪納米復(fù)合物的制備方法，所述的納米復(fù)合物顆粒僅在10~100?nm之間，藥物含量為0.1%~5%，上述外泌脂質(zhì)體和納米復(fù)合物改善了紫檀芪的皮膚透過率和遞藥速率但是制備工藝復(fù)雜、需要加入大量的輔料方可成型。

6、現(xiàn)有技術(shù)“龍血竭提取物固體分散體及其生物利用度研究”（李云，南京中醫(yī)藥大學(xué)，2012年）公開了一種紫檀芪固體分散體的制備方法，生物利用度提高了兩倍，藥物含量占25%。上述固體分散體雖然提高了藥物的生物利用度，但需要加入輔料，且制備工藝復(fù)雜。

7、現(xiàn)有技術(shù)”a?novel,?extremely?bioavailable?cocrystal?of?pterostilbene”（lídia?bofill等，crystal?growth?&?design，2021年）公開了一種不加輔料的紫檀芪藥物-藥物共晶的制備方法，生物利用度提高了2倍。上述共晶生物利用度提高了兩倍，但是制備方法較為復(fù)雜，且沒有明確共晶對藥物活性的影響。

8、提高藥物生物利用度的方法有將其制成微囊、包合物、脂質(zhì)復(fù)合物等，但是上述劑型通常需要加入大量的輔料或需要復(fù)雜的工藝。

9、低共熔物（eutectic?mixture）是一種由兩種或多種物質(zhì)組成的混合物，在特定的組成比例下，該混合物的熔點低于其中任何單一組分的熔點。低共熔物不僅可以提高藥物的生物利用度，促進藥物的吸收，還可以作為一種藥物載體使用。

10、區(qū)別于上述技術(shù)，本發(fā)明中所涉及的藥物-藥物低共熔物是基于胡椒堿和紫檀芪之間的相互作用，無需添加任何載體或輔料，且工藝簡便、產(chǎn)物穩(wěn)定。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的是提供一種胡椒堿和紫檀芪的低共熔物。上述體系可在不添加任何輔料的情況下形成低共熔物，載藥量達(dá)到100%，且大幅降低成本、減小制劑劑量。

2、本發(fā)明的另一個目的是提供一種胡椒堿和紫檀芪的低共熔物的制備方法。

3、本發(fā)明的另一個目的是提供上述低共熔物在制備制劑中的用途，即將上述低共熔物作為制劑中間體，進一步制備成納米乳。

4、具體地，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案：

5、一種低共熔物，由中藥活性成分胡椒堿和紫檀芪組成，不添加任何功能輔料，胡椒堿與紫檀芪的摩爾比范圍為4:6~6:4。

6、優(yōu)選地，所述胡椒堿與紫檀芪的摩爾比為5:5。

7、本發(fā)明還提供了制備上述低共熔物的方法，即溶劑蒸發(fā)法以及混合加熱法。

8、其中溶劑蒸發(fā)法是稱取胡椒堿與紫檀芪適量，完全溶于溶劑，減壓回收大部分溶劑后自然揮干即得胡椒堿-紫檀芪低共熔物。優(yōu)選溶劑分別為乙醇、二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯及其混合溶劑；更優(yōu)選地，所述溶劑為乙醇。

9、其中混合加熱法是稱取胡椒堿與紫檀芪適量，混合均勻后加熱至熔融狀態(tài)即得胡椒堿-紫檀芪低共熔物。優(yōu)選地，是在80~105?℃范圍內(nèi)加熱，完全熔融呈透明狀，降溫，即得低共熔物。

10、本發(fā)明提供的胡椒堿-紫檀芪低共熔物制法簡單，價格低廉且重現(xiàn)性好。

11、本發(fā)明提供的胡椒堿-紫檀芪低共熔物的抗氧化性與原料藥相比有所提高，優(yōu)于同等用量的胡椒堿、紫檀芪、或胡椒堿和紫檀芪的非共熔混合物，具有明顯的協(xié)同增效作用。

12、本發(fā)明將上述胡椒堿-紫檀芪低共熔物作為制劑中間體，進一步配制成納米乳，即由適量上述低共熔物作為油相與藥用輔料制備而成。

13、綜上所述，發(fā)明人通過出乎意料的研究發(fā)現(xiàn)通過溶劑蒸發(fā)法和混合加熱法能夠制備胡椒堿-紫檀芪低共熔物，該低共熔物抗氧化能力強。并且上述制備低共熔物的過程中不需要使用任何輔料，節(jié)約成本，重復(fù)性好，穩(wěn)定性優(yōu)良。而且，所述低共熔物由于在常溫下呈現(xiàn)液體狀，改變了胡椒堿和紫檀芪所呈現(xiàn)的物理狀態(tài)，為它們的制劑應(yīng)用提供了更多可能，例如可以作為納米乳的油相使用。

技術(shù)特征：

1.一種胡椒堿紫檀芪低共熔混合物，其特征在于：僅由胡椒堿和紫檀芪構(gòu)成，兩種組分總含量占100%。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的低共熔混合物，其特征在于：所述胡椒堿與紫檀芪的摩爾比為4:6~6:4。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的低共熔混合物，其特征在于：所述胡椒堿與紫檀芪的摩爾比為5:5。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的低共熔混合物，其特征在于：常溫下低共熔混合物為黏稠透明的液態(tài)物質(zhì)，其熔點顯著低于胡椒堿和紫檀芪。

5.一種權(quán)利要求1所述的低共熔混合物的制備方法，其特征在于：采用混合加熱法制備，將胡椒堿和紫檀芪混合均勻后，在80~105?℃范圍內(nèi)加熱至完全熔融，冷卻即得低共熔物。

6.一種權(quán)利要求1所述的低共熔混合物的制備方法，其特征在于：采用溶劑蒸發(fā)法制備，將胡椒堿和紫檀芪共同溶解于有機溶劑中，待藥物完全溶解后除去溶劑即得低共熔物。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的低共熔混合物的制備方法，其特征在于：所述有機溶劑是指乙醇、二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯中的一種或數(shù)種。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的低共熔混合物，其特征在于：所述低共熔混合物的抗氧化性能優(yōu)于同等用量的胡椒堿、紫檀芪以及二者的非共熔混合物。

9.一種權(quán)利要求1所述的低共熔混合物在制備藥物中的用途，其特征在于：所述低共熔物可以作為油相，進一步將其制備成納米乳。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明提供了一種胡椒堿?紫檀芪的藥物?藥物低共熔物及其制備方法和應(yīng)用。所述低共熔物采用混合加熱法或溶劑蒸發(fā)法制備，簡便高效、成本低廉、易于產(chǎn)業(yè)化。本發(fā)明制備的低共熔物不僅熔點明顯降低、在常溫下呈液態(tài)，且具有協(xié)同抗氧化的作用。該低共熔物可直接作為油相進一步制備成納米乳，在減少輔料用量的同時顯著提高載藥量。

技術(shù)研發(fā)人員：王文蘋,田爽,劉晨,柯瑾,王皎,王佳麗,崔利利,丁雄
受保護的技術(shù)使用者：云南中醫(yī)藥大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/30