本發(fā)明涉及腫瘤治療領(lǐng)域，尤其涉及大蒜素(allicin)通過(guò)調(diào)控ctsb(組織蛋白酶b)在制備抗腫瘤藥物增敏劑中的應(yīng)用和一種腫瘤化療藥物組合物。

背景技術(shù)：

0、技術(shù)背景

1、肺癌是死亡率第一的惡性腫瘤，其中非小細(xì)胞肺癌(nsclc)是肺癌中最主要的病理類型，占發(fā)病率的80-85％。20世紀(jì)60年代，肺癌的化療藥物主要為氮芥、環(huán)磷酰胺等，但療效較差；90年代之后第三代化療藥物如紫杉醇、多西紫杉醇、長(zhǎng)春瑞濱、吉西他濱等藥物取得了明顯的臨床療效。目前，紫杉醇(taxol)成為目前治療晚期nsclc的一線化療方案，雖然紫杉醇對(duì)nsclc具有較好的治療作用，但總體生存率仍較低，其單藥有效率僅為50-70％，仍有近半數(shù)的患者對(duì)紫杉醇治療不敏感。腫瘤細(xì)胞對(duì)紫杉醇原發(fā)性或繼發(fā)性耐藥，極大地限制了其在nsclc臨床治療中的使用。因此，如何有效提高腫瘤對(duì)紫杉醇的敏感性、降低耐藥現(xiàn)象的發(fā)生是中晚期nsclc治療中亟待解決的問題。

2、研究表明，紫杉醇耐藥性的發(fā)生與腫瘤細(xì)胞中多種分子機(jī)制的改變有關(guān)。其中，組織蛋白酶b(ctsb)在癌細(xì)胞的侵襲、遷移、凋亡抑制和藥物耐藥中發(fā)揮重要作用。ctsb是一種溶酶體蛋白酶，能夠通過(guò)調(diào)控多種細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，影響癌細(xì)胞對(duì)化療藥物的反應(yīng)。已有研究表明，ctsb的過(guò)度表達(dá)與多種癌癥的耐藥性有關(guān)，包括nsclc。因此，抑制ctsb的表達(dá)或活性可能是逆轉(zhuǎn)紫杉醇耐藥的重要策略。

3、大蒜素(allicin)作為一種天然的有機(jī)硫化合物，具有多種生物活性，包括抗癌、抗氧化、抗菌等作用。大蒜素的抗癌作用機(jī)制包括誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡、抑制細(xì)胞增殖和抑制轉(zhuǎn)移等。

4、鑒于大蒜素的多重抗癌活性及其對(duì)腫瘤耐藥機(jī)制的調(diào)控作用，探索大蒜素在逆轉(zhuǎn)紫杉醇耐藥中的潛力具有重要意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、發(fā)明目的：針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題，本發(fā)明提供了大蒜素在制備抗腫瘤藥物增敏劑中的應(yīng)用和一種腫瘤化療藥物組合物，旨在利用大蒜素抑制ctsb的表達(dá)或活性，尤其逆轉(zhuǎn)nsclc對(duì)紫杉醇的耐藥性，提供一種新的聯(lián)合治療策略，改善nsclc患者的治療效果。

2、技術(shù)方案：

3、本發(fā)明第一方面提出大蒜素在制備抗腫瘤藥物增敏劑或逆轉(zhuǎn)劑中的應(yīng)用。

4、進(jìn)一步的，所述大蒜素為抗腫瘤藥物紫杉醇的增敏劑或逆轉(zhuǎn)劑。

5、進(jìn)一步的，所述大蒜素通過(guò)抑制ctsb相關(guān)的信號(hào)通路，降低腫瘤細(xì)胞對(duì)紫杉醇的耐藥性。ctsb相關(guān)的信號(hào)通路包括溶酶體-自噬、線粒體功能等相關(guān)通路。

6、進(jìn)一步的，所述腫瘤包括非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、惡性淋巴癌、鼻咽癌、黑色素瘤、食管癌和腸癌。

7、優(yōu)選的，所述腫瘤為非小細(xì)胞肺癌。

8、本發(fā)明第二方面提出大蒜素在制備抑制細(xì)胞保護(hù)性自噬的藥物中的應(yīng)用。

9、進(jìn)一步的，所述細(xì)胞保護(hù)性自噬是經(jīng)過(guò)ctsb介導(dǎo)的溶酶體-自噬途徑形成。

10、本發(fā)明第三方面提出一種非小細(xì)胞肺癌化療藥物組合物，包括大蒜素和紫杉醇，以及藥學(xué)上可接受的輔料。所述藥物組合物可制備成口服劑、注射劑，但不僅限于所述劑型。

11、優(yōu)選的，所述大蒜素包括其本體，以及其在藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體及其前藥分子、大蒜素衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體及其前藥分子中的一種或多種。

12、優(yōu)選的，所述大蒜素的有效濃度為5-20μm。所述紫杉醇的濃度為不少于5nm，優(yōu)選300nm。

13、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果如下：

14、本發(fā)明提出大蒜素在制備抗腫瘤藥物增敏劑中的應(yīng)用，通過(guò)建立a549細(xì)胞株、紫杉醇耐藥細(xì)胞模型a549/taxol及荷瘤小鼠模型，經(jīng)體內(nèi)外藥效學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，大蒜素能有效抑制細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，逆轉(zhuǎn)紫杉醇耐藥。

15、實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明大蒜素降低了p-gp的表達(dá)及其藥物外排功能，增強(qiáng)了藥物在細(xì)胞內(nèi)的積累，進(jìn)一步提升了taxol的細(xì)胞毒性和誘導(dǎo)凋亡的能力。大蒜素抑制p-gp表達(dá)，減少藥物外排，破壞細(xì)胞自噬。特別是，大蒜素抑制組織蛋白酶b(ctsb)，破壞溶酶體功能，干擾溶酶體-自噬、線粒體功能途徑所形成，阻斷自噬通量，降低線粒體膜電位，增強(qiáng)對(duì)紫杉醇的敏感性。

16、本發(fā)明還提供了一種新的藥物組合物以及聯(lián)合治療方案，將大蒜素與紫杉醇聯(lián)合制備治療非小細(xì)胞肺癌的藥物，a549/taxol耐藥細(xì)胞活力明顯下降，taxol的ic50顯著降低；大蒜素通過(guò)抑制ctsb的表達(dá)和功能，干擾了溶酶體的降解活性和自噬的進(jìn)程，該逆轉(zhuǎn)過(guò)程中的自噬阻滯是經(jīng)過(guò)抑制ctsb形成，其中可以包括直接抑制ctsb或間接抑制ctsb途徑形成的，顯著提高了taxol對(duì)耐藥nsclc細(xì)胞的抑制效果。增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)紫杉醇的敏感性，減少了紫杉醇的用藥劑量，從而降低了化療相關(guān)的毒副作用。并且大蒜素聯(lián)合紫杉醇可顯著抑制腫瘤結(jié)節(jié)的生長(zhǎng)，減少腫瘤結(jié)節(jié)的數(shù)量，顯示其在體內(nèi)逆轉(zhuǎn)紫杉醇耐藥的潛力。能夠顯著提高nsclc的化療效果。

17、綜上，大蒜素聯(lián)合taxol可顯著抑制小鼠紫杉醇耐藥腫瘤的生長(zhǎng)。因此，大蒜素作為ctsb的抑制劑可以有效逆轉(zhuǎn)nsclc的taxol耐藥，發(fā)揮增敏作用，具有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值。

技術(shù)特征：

1.大蒜素在制備抗腫瘤藥物增敏劑或逆轉(zhuǎn)劑中的應(yīng)用。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述大蒜素為抗腫瘤藥物紫杉醇的增敏劑或逆轉(zhuǎn)劑。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于，所述大蒜素通過(guò)抑制ctsb相關(guān)的信號(hào)通路，降低腫瘤細(xì)胞對(duì)紫杉醇的耐藥性。

4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其特征在于，所述腫瘤包括非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、惡性淋巴癌、鼻咽癌、黑色素瘤、食管癌和腸癌。

5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其特征在于，所述腫瘤為非小細(xì)胞肺癌。

6.大蒜素在制備抑制細(xì)胞保護(hù)性自噬的藥物中的應(yīng)用。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于，所述細(xì)胞保護(hù)性自噬是經(jīng)過(guò)ctsb介導(dǎo)的溶酶體-自噬途徑形成。

8.一種非小細(xì)胞肺癌化療藥物組合物，其特征在于，包括大蒜素和紫杉醇，以及藥學(xué)上可接受的輔料。

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的組合物，其特征在于，所述大蒜素包括其本體，以及其在藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體及其前藥分子、大蒜素衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體及其前藥分子中的一種或多種。

10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的組合物，其特征在于，所述大蒜素的有效濃度為5-20μm。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明屬于抗腫瘤藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及大蒜素在制備抗腫瘤藥物增敏劑中的應(yīng)用和一種腫瘤化療藥物組合物，本發(fā)明通過(guò)建立A549細(xì)胞株、紫杉醇耐藥細(xì)胞模型A549/Taxol及荷瘤小鼠模型，通過(guò)體內(nèi)外藥效學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，大蒜素能有效抑制細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，逆轉(zhuǎn)紫杉醇耐藥。它抑制P?gp表達(dá)，減少藥物外排，破壞細(xì)胞自噬。特別是，大蒜素抑制組織蛋白酶B(CTSB)，破壞溶酶體功能，阻斷自噬通量，降低線粒體膜電位，增強(qiáng)對(duì)紫杉醇的敏感性。大蒜素聯(lián)合紫杉醇可顯著抑制腫瘤結(jié)節(jié)的生長(zhǎng)，減少腫瘤結(jié)節(jié)的數(shù)量，顯示其在體內(nèi)逆轉(zhuǎn)紫杉醇耐藥的潛力，能夠顯著提高NSCLC的化療效果，并具有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值。

技術(shù)研發(fā)人員：趙慶春,高旭東,許子華,高歡,張瑩石
受保護(hù)的技術(shù)使用者：中國(guó)人民解放軍北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/9