本發(fā)明屬于藥物制劑領域，具體的說涉及一種含有恩格列凈和鹽酸二甲雙胍的緩釋制劑及其制備方法。

背景技術：

1、恩格列凈(empagliflozin)，又名依帕列凈，于2014年08月01日獲fda批準上市，是由勃林格殷格翰公司和禮來公司共同開發(fā)的一種2型鈉葡萄糖協(xié)同轉運蛋白(sglt-2)抑制劑。生理環(huán)境下，腎臟通過濾過和重吸收葡萄糖進入循環(huán)系以保持體內血糖平衡，而葡萄糖經(jīng)腎小管腔入血，必須在葡萄糖協(xié)同轉運蛋白的配合下，sglt-2抑制劑恩格列凈通過阻斷近曲小管對葡萄糖的重吸收，減少腎臟的葡萄糖重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄，從而降低血漿葡萄糖水平。且該降糖效果不依賴于β細胞功能，不受胰島素抵抗的影響。恩格列凈療效好，低血糖發(fā)生風險低，還有減輕體重等作用，是一種口服有效、市場前景良好的藥物。

2、鹽酸二甲雙胍（metforminhydrochloride，簡稱二甲雙胍）屬于雙胍類降糖藥，可減少肝糖生成，抑制葡萄糖的腸道吸收，并增加外周組織對葡萄糖的攝取和利用，可通過增加外周糖的攝取和利用而提高胰島素的敏感性。且無磺酰脲類及胰島素治療所導致的因血清胰島素濃度增加而引起的胰島素耐受性，對胰島素抵抗有直接或間接作用。此外，二甲雙胍可以降低伴隨肥胖的2型糖尿病患者的心血管疾病發(fā)生率，并降低其死亡率，還具有減輕體重，改善血脂等降糖以外的作用，因此得到了廣泛應用。

3、2015年勃林格殷格翰推出的synjardy（恩格列凈與二甲雙胍速釋片復方制劑）同樣獲得了fda的批準。然而，該制劑在實際應用中面臨服用不便及可能增加低血糖風險的問題。為解決這一問題，恩格列凈與二甲雙胍緩釋片的組合應運而生。此復方制劑在確保藥物快速起效的同時，實現(xiàn)了持續(xù)作用，維持了平穩(wěn)的血藥濃度，有效降低了不良反應的發(fā)生率，并顯著提高了患者的用藥順應性。

4、鑒于恩格列凈與二甲雙胍緩釋片較速釋片具有的優(yōu)越性，除了原研勃林格殷格翰公司外，還有許多機構從事緩釋片的研究。比如專利cn113616624a發(fā)明名稱《一種恩格列凈二甲雙胍緩釋制劑及其制備方法》，該發(fā)明具體的涉及一種恩格列凈二甲雙胍緩釋制劑及其制備方法，其中恩格列凈微丸丸芯為速釋部分，鹽酸二甲雙胍微丸丸芯為緩釋部分，兩部分丸芯分別進行隔離層包衣，再將兩部分載藥微丸混合填充至膠囊。還公開了恩格列凈二甲雙胍緩釋制劑的制備方法：①擠出滾圓工藝制成鹽酸二甲雙胍緩釋丸芯；②擠出滾圓工藝制成恩格列凈速釋丸芯；③分別對兩種載藥丸芯進行隔離層包衣；④將兩種載藥微丸依照一定比例灌裝膠囊。在這一復方制劑中,二甲雙胍的規(guī)格較大,將之包成丸,需要添加較多的輔料，微丸包衣工藝苛刻，工藝步驟繁瑣，放大過程帶來生產(chǎn)效率低,耗能,收率低等缺陷。

5、專利cn107432869a公開了一種包含鹽酸二甲雙胍和恩格列凈的雙層片及其制備方法,先將鹽酸二甲雙胍制備成緩釋顆粒,然后將恩格列凈制備成速釋顆粒,采用雙層壓片機進行壓片,最后再進行薄膜包衣。該工藝流程復雜,由于需要采用雙層壓片機進行壓片，對于顆粒的流動性和可壓性要求相對較高。由于片芯為雙層片,在包衣過程中會造成雙層片的銜接處會有裂痕,需要緩慢包衣,對包衣工藝及參數(shù)的設定要求較高,導致整體生產(chǎn)成本的提高。

6、專利cn107432869a公開了一種鹽酸二甲雙胍恩格列凈控釋片，其特征在于：所述控釋片中按照重量份計，包括主藥成分鹽酸二甲雙胍300～600份、恩格列凈10～12份，輔料成分羧甲纖維素鈉18～22份、乳糖11～16份、玉米淀粉8～12份、質量濃度為4.4～5?%的羥丙甲纖維素水溶液40～80份，硬脂酸鎂3～8份、質量分數(shù)為95?%的乙醇80～90份、醋酸纖維素5～7份、聚乙烯比咯烷酮k301.6～1.8份、聚乙二醇6000?0.8～0.9份。該專利表明的填充輔料較多，工藝上對溶液配制要求較高，在生產(chǎn)放大過程中不利于操作，存放風險較高，放大操作性較差。

7、由原研fda批準資料及專利us2022105043a1可知，原研恩格列凈與二甲雙胍緩釋片片芯中含有聚氧乙烯，而聚氧乙烯熔點低，用其做緩釋片芯骨架，使緩釋片芯有高溫突釋風險，且成本高、可獲得性差（目前cde登記a狀態(tài)僅有1家，且為進口）。同時原研片劑包衣共有四層包衣加印字，工序較為復雜、包衣時間成本和物料成本高。

8、因此非常需要提供一種緩釋片芯高溫不突釋、穩(wěn)定性好、成本低、獲得性好的片芯處方及制備方法，且需提供一種包衣工序簡單、節(jié)省包衣時間成本和物料成本的包衣方法。

技術實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明技術方案針對現(xiàn)有公開技術方案中出現(xiàn)的高溫下會發(fā)生突釋、穩(wěn)定性較低、成本高、不易獲得等技術難題，提供一種包含恩格列凈和鹽酸二甲雙胍的緩釋片及其制備方法。

2、本發(fā)明的主要目的在于：一、通過工藝和成分的雙重優(yōu)化，在避免使用聚氧乙烯的情況下使得緩釋片芯具有良好的釋放穩(wěn)定性，不會在高溫作用下導致突釋；二、簡化包衣工序，節(jié)省工序，降低物料成本。

3、為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術方案：一種包含恩格列凈和鹽酸二甲雙胍的緩釋片的制備方法，所述方法包括：

4、（1）將緩釋原料藥、緩釋骨架輔料a、緩釋骨架輔料b、潤滑劑以及純化水按比例稱量，以緩釋原料藥、緩釋骨架輔料a和純化水進行濕法制粒，隨后干燥整粒后加入緩釋骨架輔料b和潤滑劑進行混合后壓片制備為片芯；

5、（2）將成膜劑、增稠劑、增塑劑、遮光劑以及純化水按比例混合均勻，制備包衣隔離液；

6、（3）將速釋原料藥、成膜劑、增稠劑、增塑劑、遮光劑以及純化水按比例混合均勻，制備包衣上藥液；

7、（4）將成膜劑、增塑劑、遮光劑、色淀以及純化水按比例混合均勻，制備密封液；

8、（5）以隔離液、包衣上藥液和密封液對片芯依次進行處理，制得含有恩格列凈和鹽酸二甲雙胍緩釋片。

9、作為優(yōu)選，

10、步驟（1）所述緩釋原料藥為鹽酸二甲雙胍；

11、步驟（1）所述緩釋骨架輔料a為羥丙甲纖維素；

12、步驟（1）所述緩釋骨架輔料b為羥丙纖維素；

13、步驟（1）所述潤滑劑為硬脂酸鎂；

14、步驟（1）所述純化水為蒸餾水和/或去離子水；

15、步驟（1）所述緩釋原料藥、緩釋骨架輔料a、緩釋骨架輔料b、潤滑劑以及純化水按125：（26～30）：（26～30）：（1～2）：（20～26）的質量比稱量物料。

16、作為優(yōu)選，

17、步驟（1）所述濕法制粒為在溫度為15～25?℃的條件下，加入緩釋原料藥、緩釋骨架輔料a和純化水攪拌制粒3～5?min；

18、步驟（1）所述干燥為在溫度為60?℃的條件下，干燥0.5～1?h；

19、步驟（1）所述整粒為采用的篩網(wǎng)孔徑為0.6～1.2?mm，整粒轉速為400～600?rpm；

20、步驟（1）所述壓片為使用15～25?kn的壓力，控制片芯硬度為150～200?n。

21、作為優(yōu)選，

22、步驟（2）所述成膜劑為羥丙甲纖維素；

23、步驟（2）所述增稠劑為聚葡萄糖；

24、步驟（2）所述增塑劑為聚乙二醇；

25、步驟（2）所述遮光劑為二氧化鈦；

26、步驟（2）所述純化水為蒸餾水和/或去離子水；

27、步驟（2）所述成膜劑、增稠劑、增塑劑、遮光劑以及純化水按1：（0.6～1）：（0.3～0.5）：（0.01～0.02）：（10～14）的質量比混合均勻；

28、步驟（2）所述制備隔離液為在溫度為15～25?℃的環(huán)境中攪拌1?h。

29、作為優(yōu)選，

30、步驟（3）所述速釋原料為恩格列凈；

31、步驟（3）所述成膜劑為羥丙甲纖維素；

32、步驟（3）所述增稠劑為聚葡萄糖；

33、步驟（3）所述增塑劑為聚乙二醇；

34、步驟（3）所述遮光劑為二氧化鈦；

35、步驟（3）所述純化水為蒸餾水和/或去離子水；

36、步驟（3）所述速釋原料、成膜劑、增稠劑、增塑劑、遮光劑以及純化水按3：1：（0.6～1）：（0.3～0.5）：（0.01～0.02）：（10～14）的質量比混合均勻；

37、步驟（3）所述制備包衣上藥液為在溫度為15～25?℃的環(huán)境中攪拌1?h。

38、作為優(yōu)選，

39、步驟（4）所述成膜劑羥丙甲纖維素；

40、步驟（4）所述增塑劑為聚乙二醇；

41、步驟（4）所述遮光劑為二氧化鈦；

42、步驟（4）所述色淀為淺綠色色淀；

43、步驟（4）所述純化水為蒸餾水和/或去離子水；

44、步驟（4）所述成膜劑、增塑劑、遮光劑、色淀以及純化水按1：（0.3～0.7）：（0.01～0.02）：（0.02～0.04）：（10～14）的質量比混合均勻；

45、步驟（4）所述制備密封液為在溫度為15～25?℃的環(huán)境中攪拌1?h。

46、作為優(yōu)選，

47、步驟（5）所述片芯依次進行隔離、包衣上藥和密封處理；

48、所述隔離是在風機頻率為1000～1300?hz、霧化壓力為0.10～0.20?mpa、以5～15rpm供液速率供給隔離液、溫度為38～42?℃的環(huán)境中進行隔離，制備片芯的隔離層；

49、所述包衣上藥是在風機頻率為1000～1300?hz、霧化壓力為0.10～0.20?mpa、以5～15?rpm供液速率供給包衣上藥液、溫度為33～37?℃的環(huán)境中進行片芯上藥包衣層；

50、所述密封處理是在風機頻率為1000～1300?hz、霧化壓力為0.10～0.20?mpa、以5～15?rpm供液速率供給密封液、溫度為38～42?℃的環(huán)境中進行密封包被，制備片芯的密封層。

51、在本發(fā)明技術方案中，核心在于替換原研片芯輔料中的聚氧乙烯，使用高熔點、低成本、獲得性好的緩釋骨架材料—羥丙纖維素，并簡化包衣工藝為三層包衣。以有效避免片芯緩釋原料鹽酸二甲雙胍在高溫條件下發(fā)生突釋。并降低包衣物料消耗、縮短包衣工藝時間。

52、本技術方案中涉及的親水凝膠骨架材料羥丙甲纖維素和羥丙纖維素作為藥物的屏障層，防止水向二甲雙胍內部滲透并且防止二甲雙胍向外擴散，其釋藥機制是藥物二甲雙胍擴散和骨架溶蝕的協(xié)同作用。親水凝膠骨架類緩釋制劑具有釋藥變異小、安全性高、人體刺激性小、應用范圍廣和技術成熟等特點。

53、在本發(fā)明技術方案中，恩格列凈和鹽酸二甲雙胍緩釋片采用三層包衣設計，第一層為以羥丙甲纖維素、聚葡萄糖、聚乙二醇為主要成分的隔離層，旨在實現(xiàn)片芯緩釋藥物鹽酸二甲雙胍與外界環(huán)境的隔離；第二層以恩格列凈為主體，其他醫(yī)藥輔料輔助，構成恩格列凈速釋包衣層，以加快包衣層藥物恩格列凈的釋放速率；第三層則是由羥丙甲纖維素、聚乙二醇為主要成分的密封層，進一步強化包衣的完整性和藥物的穩(wěn)定性。

54、本發(fā)明有益之處在于：（1）本發(fā)明避免使用聚氧乙烯，由于聚氧乙烯熔點低，使緩釋片芯有高溫突釋風險，并且聚氧乙烯成本高、可獲得性差，本發(fā)明以其他物料實現(xiàn)對聚氧乙烯的替代并且實現(xiàn)了有效的制備，大大降低了緩釋片芯高溫突釋的隱患，使得片芯具有良好穩(wěn)定的釋放能力，且降低了成本、保證了關鍵輔料貨源。（2）本發(fā)明大大簡化了包衣工序，采用3層包衣即有效實現(xiàn)了緩釋片的最終包封制備，確保所制得緩釋片具有良好的穩(wěn)定性同時減少了包衣工序，大大降低了時間和物料成本。