本發(fā)明涉及抗病毒，具體而言，涉及羥喜樹堿或其立體異構(gòu)體、衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗病毒藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、目前，干擾素(interferon,ifn)是機(jī)體細(xì)胞產(chǎn)生的一種細(xì)胞因子，具有抗病毒、抗腫瘤以及免疫調(diào)節(jié)等作用。其中，抗病毒是ifn最重要的功能之一。基于ifn強(qiáng)大和廣譜的抗病毒活性，ifn依然是臨床上治療多種病毒(包括乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒等)感染疾病的常規(guī)療法。以ifn-i信號(hào)通路為例，ifnα/β與其受體(ifnar1和ifnar2)結(jié)合后，導(dǎo)致jak(jak1/tyk2)家族激酶的酪氨酸磷酸化。磷酸化的jak進(jìn)而誘導(dǎo)stat1與stat2的酪氨酸磷酸化。活化的stat1和stat2募集irf9以形成異源三聚體，然后進(jìn)入核內(nèi)并結(jié)合到干擾素刺激基因(interferon-stimulated?genes,isgs)的上游序列干擾素刺激應(yīng)答元件isre(ifn-stimulated?response?elements)上，進(jìn)而誘導(dǎo)isgs大量的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，最終由這些isgs發(fā)揮抗病毒等功能。

2、蛋白翻譯后修飾(post-translational?modification,ptms)，對(duì)于蛋白穩(wěn)定性、活性、亞細(xì)胞定位以及多種細(xì)胞信號(hào)途徑都有著重要的作用。近年來(lái)趙英明教授課題組報(bào)道了發(fā)生在組蛋白賴氨酸上除乙?；图谆獾?0種新型酰化修飾，包括丙?；?、丁?；?、巴豆?；?、二羥基異丁?；?、3-羥基丁?；㈢牾；⒈；?、戊二?；?、苯甲?；腿樗峄Ｆ渲?-羥基丁?；揎検?016年趙英明教授團(tuán)隊(duì)首次報(bào)道的由β-羥基丁酸介導(dǎo)的蛋白質(zhì)新型酰化修飾。3-羥基丁?；揎椩谡{(diào)控基因轉(zhuǎn)錄、dna損傷修復(fù)和腫瘤發(fā)生等過程中發(fā)揮重要作用。然而，目前的基礎(chǔ)研究尚未探索其對(duì)固有免疫特別是ifn介導(dǎo)的抗病毒功能的影響。

3、喜樹堿是從喜樹中分離得到的含量最高的一種細(xì)胞毒素生物堿，具有顯著的生物活性，特異性抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶i。然而，因其毒性較大，國(guó)內(nèi)外的研究學(xué)者開始對(duì)喜樹堿進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，合成多種活性衍生物，如羥喜樹堿(hydroxycamptothecin，10-hcpt)。羥喜樹堿在同類別植物來(lái)源生物堿中的抗腫瘤作用最強(qiáng)，且毒性較小，使其成為抗腫瘤研究的熱點(diǎn)。因此，羥喜樹堿因其價(jià)格合理使用安全毒副作用小等特點(diǎn)在臨床上應(yīng)用較為廣泛，例如肝癌/肺癌/腸道癌等。目前，羥喜樹堿在抗病毒免疫方面具有的重要功能尚未被報(bào)道。

4、鑒于此，特提出本發(fā)明。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于提供羥喜樹堿或其立體異構(gòu)體、衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗病毒藥物中的應(yīng)用以解決上述技術(shù)問題。

2、本發(fā)明是這樣實(shí)現(xiàn)的：

3、第一方面，本發(fā)明提供了一種羥喜樹堿或其立體異構(gòu)體、衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗病毒藥物中的應(yīng)用。

4、第二方面，本發(fā)明還提供了羥喜樹堿或其立體異構(gòu)體、衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備預(yù)防、改善或治療病毒感染相關(guān)疾病藥物中的應(yīng)用，病毒感染相關(guān)疾病為乙型肝炎、肝硬化或肝纖維化。

5、本發(fā)明具有以下有益效果：

6、本發(fā)明發(fā)現(xiàn)ifn信號(hào)通路中的關(guān)鍵蛋白stat1的3-羥基丁酰化修飾會(huì)導(dǎo)致ifn抗病毒活性減弱。通過篩選小分子化合物庫(kù)(selleck，l2000-z659310)，從214種小分子中篩選到羥喜樹堿可以顯著抑制ifn信號(hào)關(guān)鍵蛋白stat1的3-羥基丁酰化修飾。通過細(xì)胞模型和小鼠模型實(shí)驗(yàn)，證實(shí)了羥喜樹堿能增強(qiáng)ifn信號(hào)(提高機(jī)體抗病毒基因的表達(dá))來(lái)抑制細(xì)胞內(nèi)病毒的復(fù)制能力。因此，羥喜樹堿具有良好的抗廣譜病毒作用，有望使其在臨床上具有新的用途。同時(shí)也可能為病毒感染人群提供新的治療策略。

技術(shù)特征：

1.羥喜樹堿或其立體異構(gòu)體、衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗病毒藥物中的應(yīng)用。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述病毒選自能感染人的病毒。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述病毒選自：dna病毒、分節(jié)段rna病毒和非分節(jié)段rna病毒中的至少一種。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其特征在于，所述病毒選自溶瘤病毒、布尼亞病毒目(bunyavirales)和正黏病毒科(orthomyxoviridae)中的至少一種病毒。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其特征在于，所述溶瘤病毒選自：彈狀病毒、牛痘病毒、皰疹病毒、麻疹病毒、新城疫病毒、腺病毒、甲病毒、細(xì)小病毒和腸道病毒中的至少一種。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征在于，所述彈狀病毒選自水皰性口炎病毒或馬拉巴病毒。

7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其特征在于，所述分節(jié)段rna病毒選自布尼亞病毒目下的白纖病毒科(phenuiviridae)、內(nèi)羅病毒科(nairoviridae)和沙粒病毒科(arenaviridae)中的至少一種病毒；

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物通過如下方式抗病毒：

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物還包括藥學(xué)上可接受的載體；

10.羥喜樹堿或其立體異構(gòu)體、衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備預(yù)防、改善或治療病毒感染相關(guān)疾病藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述病毒感染相關(guān)疾病為乙型肝炎、肝硬化或肝纖維化。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了羥喜樹堿或其立體異構(gòu)體、衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗病毒藥物中的應(yīng)用，涉及抗病毒技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)通過篩選小分子化合物庫(kù)，從214種中藥單體小分子庫(kù)中篩選到羥喜樹堿可以顯著抑制IFN信號(hào)關(guān)鍵蛋白STAT1的3?羥基丁?；揎?。通過細(xì)胞模型和小鼠模型實(shí)驗(yàn)，證實(shí)了羥喜樹堿能增強(qiáng)IFN信號(hào)來(lái)抑制細(xì)胞內(nèi)病毒的復(fù)制能力。因此，羥喜樹堿具有良好的廣譜抗病毒作用，有望使其在臨床上具有新的用途。同時(shí)也可能為病毒感染人群提供新的治療策略。

技術(shù)研發(fā)人員：鄭慧,左宜波,汪琴
受保護(hù)的技術(shù)使用者：四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/6