本發(fā)明屬生物醫(yī)學(xué)和制藥領(lǐng)域，涉及一種芳香磺酰胺類化合物在制備預(yù)防或者治療肝損傷藥物中的創(chuàng)新應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、肝纖維化損傷是慢性肝病的常見病理過程，其主要特點是由于各種因素引起的肝臟組織損傷，如病毒感染、膽汁淤積、酒精濫用、代謝紊亂、自身免疫性疾病、藥物或毒素誘導(dǎo)等，導(dǎo)致過量的細胞外基質(zhì)沉積，進而引發(fā)肝臟結(jié)構(gòu)的不可逆損傷。隨著全球肝病負擔(dān)的增加，肝纖維化損傷已成為公共衛(wèi)生領(lǐng)域的一個重要問題。尤其是在一些乙型肝炎和丙型肝炎流行率較高的地區(qū)，肝纖維化損傷的發(fā)病率高。

2、現(xiàn)階段，肝纖維化損傷的治療策略主要包括抗炎、抗纖維化和抗氧化藥物治療。然而，這些治療方法的臨床效果往往有限，且伴隨不同程度的不良反應(yīng)。目前僅有efruxifermin進入臨床3期試驗。efruxifermin是一種針對非酒精性脂肪性肝炎的新型藥物，屬于fgf21(成纖維細胞生長因子21)類似物，旨在通過模擬內(nèi)源性fgf21的作用來改善肝臟代謝、減輕炎癥，并具有逆轉(zhuǎn)肝纖維化的潛力。

3、肝星狀細胞(hepatic?stellate?cells,hscs)的活化在肝纖維化的發(fā)生與進展中起著至關(guān)重要的作用。hscs屬于非實質(zhì)性細胞群，在健康的肝臟中約占肝細胞總數(shù)的5-8％。在正常情況下，hscs處于靜止?fàn)顟B(tài)。然而，當(dāng)肝臟遭受慢性損傷時，hscs在tgf-β等促纖維化因子的刺激下被激活，并轉(zhuǎn)化為類成纖維細胞?；罨膆scs不僅具有強大的增殖能力，還分泌多種促纖維化因子，協(xié)同促進膠原蛋白的沉積和ecm的過度積累。由于肝星狀細胞在肝纖維化損傷形成中的重要性，靶向肝星狀細胞的活化有望成為治療肝纖維化損傷的治療策略，但目前針對該作用機制的抗纖維化藥物開發(fā)尚停留在理論階段，亟需具有明確藥效的藥物分子。

4、芳香磺酰胺類化合物bc2059是一種實驗性小分子藥物，主要作為wnt/β-catenin信號通路的抑制劑發(fā)揮抗癌作用。wnt/β-catenin信號通路在多種癌癥的發(fā)生與發(fā)展過程中起到關(guān)鍵作用，其異常激活常與腫瘤的形成和進展密切相關(guān)。bc2059通過靶向并降解β-catenin蛋白，從而抑制腫瘤細胞的生長和增殖。bc2059的研究主要集中在其作為抗癌藥物的潛力，尤其是在對常規(guī)療法具有抗藥性的癌癥類型中。目前正在臨床開發(fā)中，用于治療急性髓性白血病和復(fù)發(fā)性彌漫性大b細胞淋巴瘤等?，F(xiàn)有技術(shù)未有報道bc2059在治療肝纖維化損傷上的應(yīng)用。

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6、雷公藤甲素是一種從中國傳統(tǒng)藥材雷公藤(tripterygium?wilfordii)中提取的天然化合物，廣泛應(yīng)用于抗炎、免疫調(diào)節(jié)和抗腫瘤等領(lǐng)域。最新研究顯示，雷公藤甲素在抗器官纖維化方面具有顯著效果，其藥理機制包括阻斷肌成纖維細胞活化、抑制上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化、抗氧化應(yīng)激、抑制炎癥反應(yīng)、減少細胞外基質(zhì)沉積以及調(diào)控自噬等過程，從而起到防治器官纖維化的作用。在肝纖維化的治療中，雷公藤甲素可能通過變構(gòu)激活ampk信號通路、抑制il-1β和tnf-α的產(chǎn)生、抑制肝星狀細胞活化，以及抗nf-κb信號通路的活化等多種途徑，改善纖維化癥狀(劉鑫,邱明亮,胡曉鳳,等.雷公藤甲素抗器官纖維化作用機制研究進展[j].中草藥,2024,55(10):3569-3578.)。

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8、pf-06873600是由輝瑞公司開發(fā)的一種口服小分子細胞周期蛋白依賴性激酶(cdk)抑制劑，主要靶向cdk2、cdk4和cdk6。pf06873600的開發(fā)旨在用于治療多種腫瘤類型，尤其是與細胞周期調(diào)控失控相關(guān)的癌癥，如乳腺癌和前列腺癌等。通過抑制cdk2/4/6，pf06873600能夠阻止腫瘤細胞進入細胞周期的g1/s期，從而抑制癌細胞的增殖，并可能誘導(dǎo)細胞凋亡。該藥物正在進行臨床試驗，初步數(shù)據(jù)顯示出一定的抗腫瘤活性和可耐受的安全性?，F(xiàn)有技術(shù)未有報道pf-06873600在肝纖維化損傷中的應(yīng)用。

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技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的是提供一種芳香磺酰胺類化合物在制備防治肝損傷藥物中的應(yīng)用，所述bc2059為吲哚類化合物，其cas號為1227637-23-1，分子結(jié)構(gòu)式如式i所示：

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3、本發(fā)明提供的bc2059能夠在肝星狀細胞中抑制纖連蛋白(fibronectin)和i型膠原蛋白(collageni)相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄和蛋白合成，并在膽管結(jié)扎和四氯化碳誘導(dǎo)的肝纖維化損傷小鼠中發(fā)揮治療作用。

4、所述肝損傷優(yōu)選為肝纖維化損傷，所述肝纖維化損傷的致病因素選自醫(yī)療手術(shù)、藥物及化學(xué)試劑、病毒性肝炎、膽汁淤積型肝病、長期酗酒、非酒精性脂肪肝病、藥物或毒素代謝紊亂、自身免疫性疾病或遺傳性疾病中的一種或者多種。所述肝纖維化損傷優(yōu)選為肝星狀細胞過度活化導(dǎo)致的肝纖維化損傷；所述肝纖維化損傷還可優(yōu)選為纖連蛋白和i型膠原蛋白過度合成導(dǎo)致的肝纖維化損傷；所述膽汁淤積導(dǎo)致的肝纖維化損傷是指膽管破壞引起膽汁排泄異常而導(dǎo)致的肝纖維化損傷；所述藥物及化學(xué)試劑導(dǎo)致的肝纖維化損傷可進一步優(yōu)選為四氯化碳導(dǎo)致的肝纖維化損傷。

5、本發(fā)明還提供了一種包含bc2059及藥學(xué)上可接受的輔料的藥用組合物，并包含賦形劑。所述藥用組合物、賦形劑組成的藥物劑型為膠囊劑、片劑、口服混懸劑、注射液或凍干粉針劑中的一種或多種。

6、本發(fā)明的bc2059的劑型優(yōu)選為注射液或凍干粉針劑；給藥方式更優(yōu)選為一周兩次。

7、本發(fā)明提供了一種用于預(yù)防或治療肝纖維化損傷疾病的新技術(shù)方案。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明中的bc2059作為一種新的藥效成分，其治療效果與陽性對照藥物雷公藤甲素相當(dāng)。同時，該藥物通過不同于現(xiàn)有抗肝纖維化藥物的作用機制發(fā)揮作用。本發(fā)明中的bc2059通過抑制肝纖維化核心調(diào)控細胞——肝星狀細胞的活化，減少纖連蛋白和i型膠原蛋白的合成，從而提供了一種全新的肝纖維化治療策略。該技術(shù)方案為肝纖維化損傷的防治提供了新的選擇，彌補了現(xiàn)有治療手段的不足。

技術(shù)特征：

1.一種芳香磺酰胺類化合物在制備防治肝損傷藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述芳香磺酰胺類化合物為bc2059，其cas號為1227637-23-1，分子結(jié)構(gòu)如式i所示：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述肝損傷是指由于各種因素導(dǎo)致肝臟組織受損進而引起肝臟纖維化的過程，包括醫(yī)療手術(shù)、藥物及化學(xué)試劑、病毒性肝炎、膽汁淤積型肝病、長期酗酒、非酒精性脂肪肝病、藥物或毒素代謝紊亂、自身免疫性疾病或遺傳性疾病中的一種或者多種致病因素導(dǎo)致的肝纖維化損傷。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于，所述肝纖維化損傷是指肝星狀細胞過度活化導(dǎo)致的肝纖維化損傷。

4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于，所述肝纖維化損傷是指纖連蛋白和i型膠原蛋白過度合成導(dǎo)致的肝纖維化損傷。

5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，所述膽汁淤積型疾病導(dǎo)致的肝纖維化損傷是指膽管破壞引起膽汁排泄異常而導(dǎo)致的肝纖維化損傷。

6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，所述藥物及化學(xué)試劑導(dǎo)致的肝纖維化損傷是指四氯化碳導(dǎo)致的肝纖維化損傷。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述bc2059通過抑制肝纖維化核心調(diào)控細胞——肝星狀細胞的活化，減少纖連蛋白和i型膠原蛋白的合成，從而實現(xiàn)肝纖維化治療。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物由bc2059與藥學(xué)上可接受的輔料制成。

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥用的劑型為注射液、凍干粉針劑中的一種或多種。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明提供一種芳香磺酰胺類化合物在制備防治肝損傷藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明提供的芳香磺酰胺類化合物BC2059能夠在肝星狀細胞中抑制纖連蛋白(Fibronectin)和I型膠原蛋白(CollagenI)相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄和蛋白合成，并在膽管結(jié)扎和四氯化碳誘導(dǎo)的肝損傷小鼠中發(fā)揮治療作用。本發(fā)明為治療肝損傷提供了新的作用機制的潛在藥物分子。

技術(shù)研發(fā)人員：王佳佳,翁勤潔,王金成,何俏軍,楊波,宋世鵬
受保護的技術(shù)使用者：浙江大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/2