本技術(shù)涉及用于免疫病況的治療的mk2途徑抑制劑的口服組合物。

背景技術(shù)：

1、由于p38絲裂原激活蛋白激酶(p38mapk)信號(hào)傳導(dǎo)途徑參與多種細(xì)胞因子(例如，腫瘤壞死因子α[tnf-α]、白介素[il]1β和il-6)和其他炎性信號(hào)的調(diào)節(jié)和表達(dá)，其已成為炎性疾病的治療性干預(yù)的靶標(biāo)。p38mapk的小分子抑制劑已在用于炎性疾病的治療的臨床試驗(yàn)中被評(píng)價(jià)；然而，這些化合物的臨床開發(fā)已受到毒性和缺乏持續(xù)療效的限制。整體p38mapk抑制的關(guān)鍵挑戰(zhàn)是其無處不在的表達(dá)和其對(duì)細(xì)胞生理學(xué)的廣泛影響(這是其調(diào)節(jié)超過60種底物的結(jié)果)。通過這些底物的磷酸化，p38mapk調(diào)節(jié)負(fù)反饋回路和抗炎性途徑，這兩者均參與下調(diào)炎癥；因此，p38mapk途徑的整體阻斷可以抑制促炎性途徑和抗炎性途徑兩者，限制其在某些疾病狀態(tài)中的潛在療效。此外，數(shù)個(gè)p38mapk底物參與細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)，并且這些蛋白的抑制可能導(dǎo)致毒性。

2、用p38mapk抑制劑實(shí)現(xiàn)的臨床療效通常是令人失望的。值得注意的是，在某些自身免疫疾病中有證據(jù)表明p38mapk抑制劑在多次治療后表現(xiàn)出快速耐受性，使得在這些治療適應(yīng)癥中難以實(shí)現(xiàn)炎性反應(yīng)的持續(xù)抑制?？焖倌褪苄钥梢杂缮衔乃枋龅呢?fù)反饋和/或抗炎性靶標(biāo)底物所解釋。因此，靶向p38mapk的關(guān)鍵下游激酶底物特異性調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞因子，以潛在地實(shí)現(xiàn)針對(duì)病理性炎癥的阻斷的更大特異性的方法已經(jīng)獲得關(guān)注。mapk激活蛋白激酶2(mk2)是p38mapk的直接下游底物，p38mapk已被認(rèn)為是炎癥的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)。通過p38mapk/mk2途徑激活的炎性細(xì)胞因子包含tnf-α、il-1β、il-6和il-8。

3、選擇性地抑制p38mapk/mk2生物分子復(fù)合物而不是單獨(dú)抑制p38mapk的新穎方法導(dǎo)致有效地阻斷促炎性軸，同時(shí)避開抗炎癥途徑、負(fù)反饋底物和調(diào)節(jié)一般細(xì)胞功能的蛋白質(zhì)。這種方法有潛力生成與整體p38mapk抑制劑相比具有更大和更持久的抗炎性療效的更安全的化合物。不幸的是，直接靶向mk2的方法在很大程度上并未成功。

4、ati-450(最近開發(fā)的mk2抑制劑)具有新的作用機(jī)制，其通過該作用機(jī)制靶向在p38mapk與mk2之間相互作用時(shí)形成的經(jīng)修飾的p38mapk?atp結(jié)合袋(binding?pocket)和并列的mk2。mk2上的p38mapk結(jié)合位點(diǎn)位于c末端內(nèi)；熱力學(xué)研究已經(jīng)表明，復(fù)合物中的2個(gè)蛋白緊密結(jié)合，并且mk2中結(jié)合序列的缺失會(huì)廢除p38依賴性磷酸化作用和mk2的激活。在p38mapk-mk2生物分子復(fù)合物形成后，ati-450以顯著高于與任意激酶單獨(dú)結(jié)合的親和力與復(fù)合物的界面結(jié)合，從而選擇性地抑制mk2的p38mapk磷酸化，并且將mk2鎖定在非活性構(gòu)象。mk2通過下游效應(yīng)物(包含腺苷酸-尿苷酸富集元件結(jié)合蛋白(例如，三四脯氨酸(tristetraprolin)))的磷酸化作用調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞因子mrna的穩(wěn)定性和翻譯。因此，p38mapk-mk2的抑制阻斷下游mk2介導(dǎo)的炎性作用。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本公開針對(duì)治療炎性病況的方法，方法包括向患有炎性病況的人類受試者施用5mg/天至300mg/天的口服劑量的具有下列結(jié)構(gòu)的化合物i：

2、

3、或其衍生物以治療所述炎性病況。

4、在一些實(shí)施方案中，向受試者施用50mg/天的化合物。在一些實(shí)施方案中，向受試者施用100mg/天的化合物。在一些實(shí)施方案中，向受試者施用160mg/天的化合物。在一些實(shí)施方案中，向受試者施用200mg/天的化合物。在一些實(shí)施方案中，向受試者施用240mg/天的化合物。

5、在一些實(shí)施方案中，一天一次施用化合物。在一些實(shí)施方案中，一天兩次施用化合物。

6、在一些實(shí)施方案中，向受試者每天兩次施用50mg的化合物。在一些實(shí)施方案中，向受試者每天兩次施用80mg的化合物。在一些實(shí)施方案中，向受試者每天兩次施用120mg的化合物。

7、在一些實(shí)施方案中，化合物i是氘化的。

8、在一些實(shí)施方案中，化合物i包括(p)-i與(m)-i的摩爾比為約4:1的化合物(p)-i和化合物(m)-i：

9、

10、在一些實(shí)施方案中，(p)-i與(m)-i的摩爾比為約9:1。

11、在一些實(shí)施方案中，(p)-i與(m)-i的摩爾比為約99:1。

12、在一些實(shí)施方案中，化合物i包括基本上不含化合物(m)-i的化合物(p)-i。

13、在一些實(shí)施方案中，化合物(p)-i是游離堿。

14、在一些實(shí)施方案中，化合物(p)-i是結(jié)晶形式。

15、在一些實(shí)施方案中，化合物(p)-i的結(jié)晶形式是結(jié)晶形式a，結(jié)晶形式a的特征在于具有在約9.78±0.2的角度2θ表示的峰的pxrd圖譜。

16、在一些實(shí)施方案中，化合物(p)-i的結(jié)晶形式是結(jié)晶形式a，結(jié)晶形式a的特征在于具有在9.78±0.2和15.51±0.2的角度2θ表示的峰的pxrd圖譜。

17、在一些實(shí)施方案中，化合物(p)-i的結(jié)晶形式是結(jié)晶形式a，結(jié)晶形式a的特征在于具有在9.78±0.2、15.51±0.2、19.6±0.2和25.92±0.2的角度2θ表示的峰的pxrd圖譜。

18、在一些實(shí)施方案中，炎性病況是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。

19、在一些實(shí)施方案中，炎性病況是銀屑病關(guān)節(jié)炎。

20、在一些實(shí)施方案中，炎性病況是冷凝比林相關(guān)周期性綜合征。

21、在一些實(shí)施方案中，炎性病況是化膿性汗腺炎。

22、在一些實(shí)施方案中，炎性病況選自由銀屑病、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、強(qiáng)直性脊柱炎、胰腺癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌、痛風(fēng)、復(fù)發(fā)性心包炎和特發(fā)性肺纖維化組成的組。

23、在一些實(shí)施方案中，向患有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的受試者每天兩次施用50mg的化合物。

24、在一些實(shí)施方案中，向患有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的受試者每天兩次施用80mg的化合物。

25、在一些實(shí)施方案中，向患有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的受試者每天兩次施用120mg的化合物。

26、在一些實(shí)施方案中，施用操作在通過磁共振成像(mri)評(píng)估的在受試者中有效抑制關(guān)節(jié)損傷的進(jìn)展、有效改善滑膜炎或兩者均有效的條件下進(jìn)行。

27、在一些實(shí)施方案中，施用操作在相比于被施用安慰劑的受試者中的一種或更多種炎性細(xì)胞因子的體內(nèi)血清水平，有效顯著降低一種或更多種炎性細(xì)胞因子的體內(nèi)血清水平的條件下進(jìn)行。

28、在一些實(shí)施方案中，一種或更多種炎性細(xì)胞因子選自由tnf-α、il-1β、il-6、il-8、ifnγ、il-17、il-18、il-1α和il-1ra組成的組。

29、在一些實(shí)施方案中，施用操作還包括：與化合物i連同施用一種或更多種附加的治療劑。

30、在一些實(shí)施方案中，一種或更多種附加的治療劑與化合物i被同時(shí)施用。

31、在一些實(shí)施方案中，一種或更多種附加的治療劑與化合物i被順序施用。

32、在一些實(shí)施方案中，一種或更多種附加的治療劑選自由抗炎藥物、抗動(dòng)脈硬化藥物、免疫抑制藥物、免疫調(diào)控藥物、細(xì)胞穩(wěn)定藥物、血管生成抑制劑、激酶抑制劑、細(xì)胞因子阻斷劑和細(xì)胞粘附分子的抑制劑組成的組。

33、在一些實(shí)施方案中，化合物被配制為選自片劑、膠囊劑、錠劑、囊袋劑、粉劑、顆粒劑和口服分散膜的固體劑型。

34、在一些實(shí)施方案中，固體劑型是片劑。

35、在一些實(shí)施方案中，化合物作為立即釋放劑型被施用。

36、在一些實(shí)施方案中，化合物作為控制釋放劑型被施用。

37、本公開進(jìn)一步針對(duì)包括化合物i或化合物i的衍生物的口服藥物組合物，其中口服組合物包括5mg至300mg的化合物i以及藥學(xué)上可接受的載體。

38、如貫穿本公開所使用的，“化合物i”的敘述涵蓋如下公開的以從4:1((p)-i:(m)-i)至999:1的任意摩爾比的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體化合物(p)-i和(m)-i，并且還包含其中化合物(p)-i基本上不含化合物(m)-i的實(shí)施方案?；衔?p)-i和(m)-i可以是如本文所描述的任何形式(例如，游離堿、結(jié)晶形式等)。