本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥，具體地說，是一種前體納米自組裝免疫組合物及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、以紫杉醇、多西他賽為代表的細(xì)胞毒類化療藥物是目前腫瘤治療的主要手段之一，其通過直接殺傷腫瘤細(xì)胞或抑制其生長、增殖的方式來抑制癌癥的生長和擴(kuò)散。但該類療法在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)對患者的免疫系統(tǒng)造成嚴(yán)重的損傷，并引發(fā)腫瘤的耐藥性和復(fù)發(fā)，從而導(dǎo)致療效降低和病情加重。

2、1-甲基色氨酸(1-mt)是免疫檢查點(diǎn)吲哚胺-2,3-雙加氧酶1(ido1)的有效抑制劑。ido1在腫瘤組織以及腫瘤引流淋巴結(jié)中高度表達(dá)，可催化色氨酸沿著犬尿氨酸途徑分解代謝，其代謝產(chǎn)物會(huì)抑制t細(xì)胞的功能，并誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性t細(xì)胞的擴(kuò)增，從而介導(dǎo)了腫瘤微環(huán)境的免疫抑制。

3、隨著納米技術(shù)在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用，基于各種高分子、無機(jī)或脂質(zhì)材料所構(gòu)建的納米載運(yùn)系統(tǒng)在實(shí)現(xiàn)藥物的體內(nèi)有效遞送方面顯示出極具潛力的應(yīng)用價(jià)值和開發(fā)前景。與游離藥物溶液相比，納米載運(yùn)系統(tǒng)具有改善藥物體內(nèi)過程、調(diào)節(jié)釋藥速率、增強(qiáng)病灶組織靶向性、提高生物利用度和降低藥物毒副作用等優(yōu)勢。然而，基于傳統(tǒng)材料構(gòu)建的納米載運(yùn)系統(tǒng)對活性藥物的裝載效率有限，且制備工藝復(fù)雜、缺乏重復(fù)性和可控性，難以實(shí)現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)和臨床轉(zhuǎn)化。

4、因此，現(xiàn)有技術(shù)仍不能很好地解決此類藥物在臨床應(yīng)用過程中的缺陷，亟需開發(fā)新型安全、高效、易得的給藥系統(tǒng)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種前體納米自組裝免疫組合物及其制備方法和應(yīng)用。具有本發(fā)明特征的免疫組合物，可實(shí)現(xiàn)對化療藥物的高效裝載，且制備工藝簡單可控，便于工業(yè)化生產(chǎn)；在生理水性介質(zhì)中可迅速自組裝成納米尺度的超微顆粒，從而提高該類藥物的生物利用度，并增強(qiáng)其抗腫瘤藥效。

2、為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：提供一種前體納米自組裝免疫組合物，由免疫載體分子、活性藥物及溶媒組成。

3、優(yōu)選地，免疫載體分子由1-甲基色氨酸和吲哚-3-甲醇共價(jià)偶聯(lián)形成，結(jié)構(gòu)式如式1所示：

4、?式1

5、優(yōu)選地，活性藥物為能與免疫載體分子發(fā)生相互作用的化學(xué)小分子藥物。

6、優(yōu)選地，化學(xué)小分子藥物為紫杉醇、多西他賽、卡巴他賽、多柔比星、表柔比星、米托蒽醌、喜樹堿、10-羥基喜樹堿、7-乙基-10-羥基喜樹堿、伊立替康、拓?fù)涮婵?、貝洛替康、長春新堿、長春地辛、長春瑞賓、順鉑、奧沙利鉑、卡鉑、甲氨蝶呤、培美曲賽、阿糖胞苷、卡培他濱、吉西他濱、氟尿嘧啶、替尼泊苷、依托泊苷、利托那韋、高三尖杉酯堿、靛玉紅、紫草素、姜黃素、藤黃酸、人參皂苷、去甲斑蝥素、亞砷酸、雷帕霉素、二氫卟吩、吲哚菁綠中的任意一種或多種的組合。

7、優(yōu)選地，溶媒為生理相容性溶媒。

8、優(yōu)選地，生理相容性溶媒為1,2-丙二醇、丙三醇、異丙醇、乙醇、苯甲醇、二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜、聚乙二醇中的任意一種或多種的組合，其中聚乙二醇的分子量范圍為200~20000。

9、優(yōu)選地，各組分的重量百分比分別為：免疫載體分子：1~99%，活性藥物：1~99%，溶媒：1~99%。

10、優(yōu)選地，免疫組合物在生理水性介質(zhì)中自組裝的粒徑為10~1000?nm。

11、免疫載體分子的制備方法，包括如下步驟：將1-甲基-n-fmoc-色氨酸溶于n,?n-二甲基甲酰胺中，在4-二甲氨基吡啶、碳二亞胺鹽酸鹽、1-羥基苯并三唑的催化作用下，避光孵育1~2小時(shí)，然后加入吲哚-3-甲醇在氮?dú)獗Ｗo(hù)下5~40℃避光反應(yīng)24~48小時(shí)；加入哌啶脫去fmoc保護(hù)基團(tuán)后，分離純化得到式1的載體分子。

12、前體納米自組裝免疫組合物的制備方法是：將免疫載體分子、活性藥物及溶媒按一定配比混合，攪拌使混合均勻形成澄清透明溶液。

13、前體納米自組裝免疫組合物可進(jìn)一步灌封于軟膠囊或可充液硬膠囊；也可以制成注射用濃縮液。

14、前體納米自組裝免疫組合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

15、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有的優(yōu)點(diǎn)和積極效果是：可實(shí)現(xiàn)對化療藥物的高效裝載，且制備工藝簡單可控，便于工業(yè)化生產(chǎn)；在生理水性介質(zhì)中可迅速自組裝成納米尺度的超微顆粒，從而提高該類藥物的生物利用度，并增強(qiáng)其抗腫瘤藥效。

技術(shù)特征：

1.一種前體納米自組裝免疫組合物，其特征在于：由免疫載體分子、活性藥物及溶媒組成。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的前體納米自組裝免疫組合物，其特征在于：所述免疫載體分子由1-甲基色氨酸和吲哚-3-甲醇共價(jià)偶聯(lián)形成，結(jié)構(gòu)式如式1所示：

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的前體納米自組裝免疫組合物，其特征在于：所述活性藥物為能與免疫載體分子發(fā)生相互作用的化學(xué)小分子藥物；

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的前體納米自組裝免疫組合物，其特征在于：所述溶媒為生理相容性溶媒；

5.根據(jù)權(quán)利要求1~4所述的前體納米自組裝免疫組合物，其特征在于：各組分的重量百分比分別為：免疫載體分子：1~99%，活性藥物：1~99%，溶媒：1~99%。

6.根據(jù)權(quán)利要求1~5所述的前體納米自組裝免疫組合物，其特征在于：免疫組合物在生理水性介質(zhì)中自組裝的粒徑為10~1000?nm。

7.權(quán)利要求1~6中任一所述的免疫載體分子的制備方法，其特征在于，采用如下步驟制備：將1-甲基-n-fmoc-色氨酸溶于n,?n-二甲基甲酰胺中，在4-二甲氨基吡啶、碳二亞胺鹽酸鹽、1-羥基苯并三唑的催化作用下，避光孵育1~2小時(shí)，然后加入吲哚-3-甲醇在氮?dú)獗Ｗo(hù)下5~40℃避光反應(yīng)24~48小時(shí)；加入哌啶脫去fmoc保護(hù)基團(tuán)后，分離純化得到式1的載體分子。

8.權(quán)利要求1~6中任一所述的前體納米自組裝免疫組合物的制備方法，其特征在于：將免疫載體分子、活性藥物及溶媒按權(quán)利要求5配比混合，攪拌使混合均勻形成澄清透明溶液。

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的前體納米自組裝免疫組合物的制備方法，所述方法還包括：將所述澄清透明溶液進(jìn)一步灌封于軟膠囊或可充液硬膠囊；或進(jìn)一步制成注射用濃縮液。

10.權(quán)利要求1~6中任一項(xiàng)所述的前體納米自組裝免疫組合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種前體納米自組裝免疫組合物及其制備方法和應(yīng)用，免疫組合物由免疫載體分子、活性藥物及溶媒組成。本發(fā)明還提供了所述的免疫組合物的制備方法，可實(shí)現(xiàn)對化療藥物的高效裝載，且制備工藝簡單可控，便于工業(yè)化生產(chǎn)；在生理水性介質(zhì)中可迅速自組裝成納米尺度的超微顆粒，從而提高該類藥物的生物利用度，并增強(qiáng)其抗腫瘤藥效。

技術(shù)研發(fā)人員：石凱,牛茲賢,毛元昭
受保護(hù)的技術(shù)使用者：南開大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/6