本發(fā)明屬于醫(yī)藥，具體涉及mapk4激動劑在制備類風濕性關(guān)節(jié)炎藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、類風濕關(guān)節(jié)炎(ra)的特征是關(guān)節(jié)疼痛、腫脹和僵硬，是一病因未明的種慢性自身免疫性疾病，以多個遠端小關(guān)節(jié)的對稱性、侵襲性受累為主要表現(xiàn)，嚴重者可造成關(guān)節(jié)的畸形，具有很高的致殘率。經(jīng)常伴有關(guān)節(jié)外器官受累，可累及全身多系統(tǒng)臟器，并發(fā)肺部疾病、心血管疾病、惡性腫瘤及抑郁癥等。給患者的健康和生活質(zhì)量帶來極大的影響。ra的病理特征包括關(guān)節(jié)滑膜組織炎性浸潤、血管翳形成、骨和軟骨的侵蝕與破壞。參與此過程的細胞主要有滑膜細胞、單核/巨噬細胞、血管內(nèi)皮細胞、淋巴細胞及破骨細胞等[1]。

2、當前，臨床上還尚未出現(xiàn)能徹底治愈ra的方法，患者服用的藥物主要分為非甾體抗炎藥、病癥緩解性抗風濕藥、甾體激素和一些生物制劑，非甾體抗炎藥可以有效抑制前列腺素的合成，臨床和體內(nèi)外實驗結(jié)果均表明其具有良好的鎮(zhèn)痛、消炎的作用，因此在緩解ra的炎癥反應(yīng)以及疼痛方面可以起到一定的療效。但非甾體抗炎藥特異性不強，患者服后會出現(xiàn)較大的不良反應(yīng)，病癥緩解性抗風濕藥能有效的控制病情發(fā)展，其主要通過抗炎和調(diào)節(jié)體內(nèi)免疫抑制機制達到緩解關(guān)節(jié)腫脹、疼痛和僵直等癥狀的目的，但此類藥物起效較慢，不能即時緩解患者的不適感，且療程較長，對患者的免疫功能具有一定的不良影響，胃腸道刺激也較大。甾體激素常用于ra早期的治療，具有良好的抗炎和免疫抑制作用，可在短時間內(nèi)緩解病癥。但由于激素類藥物的特殊性，服用此類藥物的患者極易出現(xiàn)乳腺癌、子宮癌、糖尿病等并發(fā)癥，服用高劑量甾體激素類藥物時還可能會引發(fā)風濕性血管炎和心包炎[2]。

3、因此，開發(fā)高效、低毒藥物是ra治療的重要方向，b細胞在ra中的重要性已逐漸被認識，它不僅參與自身抗體(包括類風濕因子和抗瓜氨酸蛋白抗體)的產(chǎn)生過程，還參與抗原呈遞、細胞因子分泌以及異位淋巴結(jié)構(gòu)的形成，從而對關(guān)節(jié)的慢性炎癥過程產(chǎn)生影響。b細胞的靶向療法，如利妥昔單抗通過特異性清除b細胞，從而減少炎癥和減緩疾病進展，顯著改善了ra的治療。隨著最近開發(fā)的新藥如阿塞西普，這是一種更廣泛和更完整的b細胞成熟抑制劑，進一步優(yōu)化改進這種b細胞靶向干預的目標成為當前研究的重點。

4、[1]韓穎.基于p38mapk信號通路的身痛逐瘀湯治療類風濕關(guān)節(jié)炎機制研究[d].河北醫(yī)科大學,2020.doi:10.27111/d.cnki.ghyku.2020.001128.

5、[2]黃歡.染料木素抑制類風濕性關(guān)節(jié)炎血管生成的機制研究[d].中國科學院大學(中國科學院深圳先進技術(shù)研究院),2018.

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、為了解決上述問題，本發(fā)明提供了mapk4激動劑在制備類風濕性關(guān)節(jié)炎藥物中的應(yīng)用。

2、一方面，本發(fā)明提供了mapk4激動劑在制備類風濕性關(guān)節(jié)炎藥物中的應(yīng)用。

3、具體地，所述mapk4激動劑為能增強mapk4分子活性、促進mapk4反應(yīng)的藥物。

4、進一步具體地，所述mapk4激動劑包括但不限于vacquinol-1。

5、具體地，所述藥物通過抑制b細胞激活和/或分化治療類風濕性關(guān)節(jié)炎。

6、進一步具體地，所述藥物通過抑制pi3k信號通路抑制b細胞激活和/或分化。

7、進一步具體地，所述藥物通過激活irf4-ship-1通路抑制b細胞激活和/或分化。

8、具體地，所述藥物通過降低cd4和/或cd8細胞比例治療類風濕性關(guān)節(jié)炎。

9、另一方面，本發(fā)明提供了一種包括mapk4的藥物組合物。

10、具體地，所述藥物組合物包括mapk4激動劑。

11、具體地，所述組合物還包含藥學上可接受的賦形劑。

12、進一步具體地，所述賦形劑包括但不限于：黏合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑、防腐劑、抗氧劑、矯味劑、芳香劑、助溶劑、乳化劑、增溶劑或滲透壓調(diào)節(jié)劑。

13、具體地，所述藥物組合物的劑型包括但不限于液體劑型、氣體劑型、固體劑型或半固體劑型。

14、進一步具體地，所述液體劑型包括但不限于：溶劑型、芳香水劑、酊劑、酏劑、膠體溶液劑、膠漿劑、混懸劑或乳濁劑。

15、進一步具體地，所述氣體劑型包括但不限于：氣霧劑或噴霧劑。

16、進一步具體地，所述固體劑型包括但不限于：散劑、丸劑、片劑或膜劑。

17、進一步具體地，所述半固體劑型包括但不限于：軟膏劑、栓劑或糊劑。

18、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明包括以下優(yōu)點：

19、本發(fā)明發(fā)現(xiàn)mapk4激動劑可以抑制小鼠ra模型中異常的b細胞活化，為類風濕關(guān)節(jié)炎的靶向治療開辟了新的策略。

技術(shù)特征：

1.mapk4激動劑在制備治療類風濕性關(guān)節(jié)炎的藥物中的應(yīng)用。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述mapk4激動劑包括vacquinol-1。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物能夠抑制類風濕性關(guān)節(jié)炎中的b細胞異常激活和/或分化。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物能夠降低類風濕性關(guān)節(jié)炎中的cd4和/或cd8細胞比例。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物能夠抑制類風濕性關(guān)節(jié)炎中的pi3k信號通路，從而抑制b細胞激活和/或分化。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物通過激活irf4-ship-1通路抑制b細胞激活和/或分化。

7.一種用于制備治療類風濕性關(guān)節(jié)炎的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包括mapk4激動劑。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物還包含藥學上可接受的賦形劑。

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其特征在于，所述賦形劑包括：黏合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑、防腐劑、抗氧劑、矯味劑、芳香劑、助溶劑、乳化劑、增溶劑或滲透壓調(diào)節(jié)劑。

10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其特征在于，所述組合物的劑型包括：液體劑型、氣體劑型、固體劑型或半固體劑型。

11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的藥物組合物，其特征在于，所述液體劑型包括：溶劑型、芳香水劑、酊劑、酏劑、膠體溶液劑、膠漿劑、混懸劑或乳濁劑。

12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的藥物組合物，其特征在于，所述氣體劑型包括：氣霧劑或噴霧劑。

13.根據(jù)權(quán)利要求10所述的藥物組合物，其特征在于，所述固體劑型包括：散劑、丸劑、片劑或膜劑。

14.根據(jù)權(quán)利要求10所述的藥物組合物，其特征在于，所述半固體劑型包括：軟膏劑、栓劑或糊劑。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明提供MAPK4激動劑在制備類風濕性關(guān)節(jié)炎藥物中的應(yīng)用，涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，本發(fā)明使用MAPK4激動劑，有效緩解了類風濕關(guān)節(jié)炎小鼠(RA)B細胞異?；罨?，表現(xiàn)出MAPK4作為RA及其他自身免疫性疾病潛在治療靶點的潛力，為類風濕關(guān)節(jié)炎的靶向治療開辟了新的策略。

技術(shù)研發(fā)人員：杜作晨,黃佩,楊光麗
受保護的技術(shù)使用者：遵義醫(yī)科大學附屬醫(yī)院
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/6