本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種含有穩(wěn)定劑的苯磺酸美洛加巴林片劑及其制備方法。

背景技術(shù)：

1、苯磺酸美洛加巴林(mirogabalin?besilate)是新型的慢性疼痛治療藥物，與電壓門鈣通道(vgcc)亞基α2δ的結(jié)合(cacna2d)，在神經(jīng)系統(tǒng)中對電位依賴性鈣通道的功能起輔助作用，抑制鈣電流，可以發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。

2、苯磺酸美洛加巴林為白色至微黃白色粉末，其化學(xué)名稱為[(1r，5s，6s)-6-(氨基甲基)-3-乙基雙環(huán)[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸單苯磺酸鹽，結(jié)構(gòu)式如下式所示：

3、

4、日本藥企第一三共株式會社(daiichi?sankyo)的tarlige(苯磺酸美洛加巴林)2.5mg、5mg、10mg、15mg片劑目前已獲日本批準(zhǔn)，用于周圍神經(jīng)病理性疼痛(pnp)的治療。專利cn107405322b保護(hù)了一種包含苯磺酸美洛加巴林的固體制劑，保護(hù)了包括填充劑、崩解劑和抗氧化劑的組合物。專利cn104334169保護(hù)了一種包含苯磺酸美洛加巴林的固體組合物，具體保護(hù)了填充劑甘露醇、崩解劑羧甲基纖維素鈣和潤滑劑硬脂酸鎂或硬脂富馬酸鈉。cn117618375要求保護(hù)一種美洛加巴林片劑，片芯包括片芯包含苯磺酸米諾巴林、賦形劑、崩解劑、潤滑劑和抗氧化劑，所述抗氧化劑包含蘋果酸、酒石酸、富馬酸、抗壞血酸棕櫚酸酯等。

5、現(xiàn)有技術(shù)通過大量的研究以獲得穩(wěn)定性良好的制劑，然而藥物在儲存放置過程中，依然會發(fā)生氧化降解、雜質(zhì)增加。若藥物發(fā)生降解變質(zhì)，不僅藥效降低，甚至可能產(chǎn)生毒副作用，從而影響藥物臨床應(yīng)用的有效性和安全性；因此，保證藥物制劑的穩(wěn)定性對保證制劑產(chǎn)品的質(zhì)量和安全有效是至關(guān)重要的。為了獲得穩(wěn)定性更好、雜質(zhì)更少的藥物，滿足不同放置條件的要求，仍然需要研究新型穩(wěn)定性制劑。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于提供一種穩(wěn)定性更好、有關(guān)物質(zhì)含量更低的苯磺酸美洛加巴林制劑，該制劑可有效控制氧化雜質(zhì)和降解雜質(zhì)的生成，有效提高美洛加巴林的生物利用度和安全性。

2、本發(fā)明一方面提供了一種苯磺酸美洛加巴林片劑，片芯包含苯磺酸美洛加巴林、填充劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑和穩(wěn)定劑，所述穩(wěn)定劑選自沒食子酸丙酯、抗壞血酸棕櫚酸酯、依地酸二鈉、無水或一水檸檬酸、生育酚、蘋果酸、酒石酸、富馬酸、馬來酸、二丁基羥基甲苯，優(yōu)選自生育酚、無水檸檬酸、一水檸檬酸、酒石酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、沒食子酸丙酯的一種或多種，苯磺酸美洛加巴林為[(1r,5s,6s)-6-(氨基甲基)-3-乙基雙環(huán)[3.2.0]庚-3-烯-6基]乙酸單苯磺酸鹽，結(jié)構(gòu)式為：

3、

4、作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述填充劑選自甘露醇、乳糖、玉米淀粉、微晶纖維素、無水磷酸氫鈣、山梨醇的一種或多種；作為更優(yōu)選的技術(shù)方案，所述填充劑選自甘露醇和微晶纖維素中的一種或兩種。

5、作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述崩解劑選自羧甲纖維素鈉、羧甲纖維素鈣、羧甲纖維素、羧甲淀粉鈉、低取代羥丙纖維素的一種或多種；作為更優(yōu)選的技術(shù)方案，所述崩解劑選自羧甲淀粉鈉和羧甲纖維素鈣中的一種或兩種；作為最優(yōu)選的技術(shù)方案，所述崩解劑選自羧甲纖維素鈣。

6、作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述填充劑和崩解劑組合為甘露醇與羧甲纖維素鈣組合或甘露醇與羧甲淀粉鈉組合；作為更優(yōu)選的技術(shù)方案，所述填充劑和崩解劑組合為甘露醇和羧甲纖維素鈣組合；作為最優(yōu)選的技術(shù)方案，所述填充劑和崩解劑組合為甘露醇200sd和羧甲纖維素鈣組合。

7、作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂富馬酸鈉、滑石粉的一種或多種；作為更優(yōu)選的技術(shù)方案，所述潤滑劑選自硬脂酸鎂。

8、作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述助流劑選自偏硅酸鋁鎂、硅酸鎂鋁、二氧化硅的一種或多種；作為更優(yōu)選的技術(shù)方案，所述助流劑選自偏硅酸鋁鎂和硅酸鋁鎂；作為最優(yōu)選的技術(shù)方案，所述助流劑選自偏硅酸鋁鎂。

9、作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述穩(wěn)定劑選自沒食子酸丙酯、抗壞血酸棕櫚酸酯、依地酸二鈉、無水或一水檸檬酸、生育酚、蘋果酸、酒石酸、富馬酸、馬來酸、二丁基羥基甲苯；作為更優(yōu)選的技術(shù)方案，所述穩(wěn)定劑選自生育酚、無水檸檬酸、一水檸檬酸、酒石酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、沒食子酸丙酯的一種或多種；作為最優(yōu)選的技術(shù)方案，所述穩(wěn)定劑選自抗壞血酸棕櫚酸酯與酒石酸、沒食子酸丙酯與酒石酸、抗壞血酸棕櫚酸酯與無水檸檬酸和/或一水檸檬酸、沒食子酸丙酯或dl-α-生育酚與無水檸檬酸、一水檸檬酸和/或無水檸檬酸與dl-α-生育酚的組合。

10、作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述穩(wěn)定劑組合1為酒石酸與抗壞血酸棕櫚酸酯所占片芯，重量分別為0.1％～5％和0～1％，優(yōu)選0.5％～3.5％和0.05％～0.5％，更優(yōu)選1％～3％和0.1％～0.35％，進(jìn)一步優(yōu)選1.5％～2.5％和0.1％～0.3％；所述穩(wěn)定劑組合2為酒石酸與沒食子酸丙酯所占片芯，重量分別為0.1％～5％和0～1％，優(yōu)選0.5％～3.5％和0.01％～0.5％，更優(yōu)選1％～3％和0.02％～0.35％，進(jìn)一步優(yōu)選1.5％～2.5％和0.02％～0.3％；所述穩(wěn)定劑組合3～4為無水檸檬酸和/或一水檸檬酸與抗壞血酸棕櫚酸酯，所占片芯重量分別為0.5％～15％和0～1％，優(yōu)選0.7％～10％和0.05％～0.5％，更優(yōu)選1％～6％和0.1％～0.35％，進(jìn)一步優(yōu)選1.2％～4％和0.1％～0.3％；所述穩(wěn)定劑組合5為無水檸檬酸與沒食子酸丙酯，所占片芯重量分別為1％～10％和0～1％，優(yōu)選1.5％～10％和0.01％～0.45％，更優(yōu)選1.7％～5％和0.02％～0.35％，進(jìn)一步優(yōu)選2％～4％和0.02％～0.3％；所述穩(wěn)定劑組合6為無水檸檬酸和一水檸檬酸與dl-α-生育酚，所占片芯重量分別為0.1％～15％和0～1％，優(yōu)選0.2％～10％和0.05％～0.5％，更優(yōu)選0.5％～7％和0.1％～0.35％，進(jìn)一步優(yōu)選0.7％～6％和0.1％～0.3％；所述穩(wěn)定劑組合7為無水檸檬酸與dl-α-生育酚所占片芯重量分別為1％～10％和0～1％，優(yōu)選1.5％～10％和

11、0.05％～0.7％，更優(yōu)選1.7％～6％和0.1％～0.5％，進(jìn)一步優(yōu)選2％～4％和0.1％～0.3％

12、作為優(yōu)選的技術(shù)方案，苯磺酸美洛加巴林所占片芯重量的1％～10％，優(yōu)選2.5％～7.5％，進(jìn)一步優(yōu)選3％～5％；甘露醇200sd所占片芯重量的70％～90％，優(yōu)選72％～85％，進(jìn)一步優(yōu)選75％～83％；微晶纖維素所占片芯重量的0～20％，優(yōu)選1％～10％，更優(yōu)選1.3％～3％；羧甲纖維素鈣所占片芯重量的2％～20％，優(yōu)選4％～18％，更優(yōu)選6％～16％，進(jìn)一步優(yōu)選7.5％～15％；硬脂酸鎂所占片芯重量的0.1％～3％，優(yōu)選0.5％～2.5％，進(jìn)一步優(yōu)選1.0％～2.0％；偏硅酸鋁鎂所占片芯重量的0～0.5％，優(yōu)選0.1％～0.3％。

13、作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述苯磺酸美洛加巴林片劑，包括苯磺酸美洛加巴林、甘露醇200sd、微晶纖維素、羧甲纖維素鈣、硬脂酸鎂、偏硅酸鋁鎂、酒石酸、抗壞血酸棕櫚酸酯，其中各成分占片芯重量的百分比如下：

14、

15、或者，所述苯磺酸美洛加巴林片劑，包括苯磺酸美洛加巴林、甘露醇200sd、微晶纖維素、羧甲纖維素鈣、硬脂酸鎂、偏硅酸鋁鎂、酒石酸、沒食子酸丙酯，其中各成分占片芯重量的百分比如下：

16、

17、或者，所述苯磺酸美洛加巴林片劑，包括苯磺酸美洛加巴林、甘露醇200sd、微晶纖維素、羧甲纖維素鈣、硬脂酸鎂、偏硅酸鋁鎂、無水檸檬酸、沒食子酸丙酯，其中各成分占片芯重量的百分比如下：

18、

19、或者，所述苯磺酸美洛加巴林片劑，包括苯磺酸美洛加巴林、甘露醇200sd、微晶纖維素、羧甲纖維素鈣、硬脂酸鎂、偏硅酸鋁鎂、無水檸檬酸、抗壞血酸棕櫚酸酯，其中各成分占片芯重量的百分比如下：

20、

21、

22、或者，所述苯磺酸美洛加巴林片劑，包括苯磺酸美洛加巴林、甘露醇200sd、微晶纖維素、羧甲纖維素鈣、硬脂酸鎂、偏硅酸鋁鎂、一水檸檬酸、抗壞血酸棕櫚酸酯，其中各成分占片芯重量的百分比如下：

23、

24、或者，所述苯磺酸美洛加巴林片劑，包括苯磺酸美洛加巴林、甘露醇200sd、微晶纖維素、羧甲纖維素鈣、硬脂酸鎂、偏硅酸鋁鎂、一水檸檬酸、無水檸檬酸、抗壞血酸棕櫚酸酯，其中各成分占片芯重量的百分比如下：

25、

26、或者，所述苯磺酸美洛加巴林片劑，包括苯磺酸美洛加巴林、甘露醇200sd、微晶纖維素、羧甲纖維素鈣、硬脂酸鎂、偏硅酸鋁鎂、無水檸檬酸、dl-α-生育酚，其中各成分占片芯重量的百分比如下：

27、

28、或者，所述苯磺酸美洛加巴林片劑，包括苯磺酸美洛加巴林、甘露醇200sd、微晶纖維素、羧甲纖維素鈣、硬脂酸鎂、偏硅酸鋁鎂、無水檸檬酸、一水檸檬酸、dl-α-生育酚，其中各成分占片芯重量的百分比如下：

29、

30、作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述片劑為包衣片，所述包衣劑選自胃溶型薄膜包衣劑，包衣增重為1％～7％，優(yōu)選包衣增重為2％～6％，進(jìn)一步優(yōu)選2％～5％。

31、本發(fā)明還提供了一種苯磺酸美洛加巴林片劑，所述苯磺酸美洛加巴林片劑，包括苯磺酸美洛加巴林、甘露醇200sd、微晶纖維素、羧甲纖維素鈣、硬脂酸鎂、偏硅酸鋁鎂、酒石酸、抗壞血酸棕櫚酸酯，其中各成分占片芯重量的百分比如下：

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33、

34、本發(fā)明還提供了苯磺酸美洛加巴林片劑的制備方法，其特征在于，包括以下工序：

35、1)將苯磺酸美洛加巴林過80目篩；

36、2)將穩(wěn)定劑粉碎后過120目篩或直接過120目篩；

37、3)稱取處方量苯磺酸美洛加巴林、甘露醇200sd、微晶纖維素、羧甲纖維素鈣、偏硅酸鋁鎂、穩(wěn)定劑進(jìn)行混合，再混合過篩3次；

38、4)稱取處方量硬脂酸鎂，加入步驟3)中進(jìn)行混合；

39、5)采用帶刻痕的10.7*5.7mm橢圓形沖模進(jìn)行壓片，控制片重和硬度；

40、6)配制包衣液，對步驟5)片芯進(jìn)行包衣，目標(biāo)增重2％～5％。

41、作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述穩(wěn)定劑選自dl-α-生育酚。

42、作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述dl-α-生育酚需與微晶纖維素混合后再進(jìn)行混合。

43、本發(fā)明的有益效果為：通過大量勞動，篩選出特定的制劑處方，改善了苯磺酸美洛加巴林的穩(wěn)定性，控制了其有關(guān)雜質(zhì)的含量，保證快速溶出，質(zhì)量穩(wěn)定可控。

44、本發(fā)明所述的降解雜質(zhì)主要為j，雜質(zhì)命名為a。

45、雜質(zhì)a結(jié)構(gòu)式為：

46、