本申請(qǐng)屬于藥物制劑，特別涉及一種雷帕霉素凝膠的制備方法。

背景技術(shù)：

1、雷帕霉素也稱為西羅莫司，是一種免疫抑制劑藥物，常用于預(yù)防器官移植后的排斥反應(yīng)以及治療某些類型的癌癥?；瘜W(xué)名稱為(1r，9s，12s，15r，16e，18r，19r，21r，23s，24e，26e，28e，30s，32s，35r)-1,18-二羥基-12-{(1r)-2-[(1s)，3r，4r)-4-羥基-3-甲氧基環(huán)己基]-1-甲基乙基}-19,30-二甲氧基-15,17,21，23,29,35-六甲基-11,36-二氧雜-4-氮雜三環(huán)[30.3.1.04,9]hexatria?conta-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-戊酮，cas號(hào)：53123-88-9，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

2、

3、西羅莫司被廣泛認(rèn)為能夠通過(guò)抑制哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶標(biāo)(mtor)的活性來(lái)有效抑制免疫反應(yīng)。雷帕霉素是一種調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂、增殖及存活的關(guān)鍵因素。此外，研究已明確證實(shí)在淋巴管平滑肌瘤病(lam)中，mtor處于持續(xù)激活狀態(tài)。西羅莫司通過(guò)局部給藥方式，對(duì)mtor產(chǎn)生抑制效應(yīng)，這不僅減輕了口服給藥可能引發(fā)的全身性副作用，而且提供了一種全新的、侵入性較小的治療途徑。特別地，西羅莫司可用于治療與結(jié)節(jié)性硬化癥(tsc)相關(guān)的皮膚損傷。

4、日本諾貝爾制藥有限公司開(kāi)發(fā)的西羅莫司的糖衣片于2004年7月4日在日本獲批上市，2018年3月23日獲批上市了西羅莫司凝膠0.2％，商品名為gel?0.2％。西羅莫司凝膠是世界上第一種可以非侵入性地用于治療與結(jié)節(jié)性硬化癥(tsc)相關(guān)的皮膚病變的局部治療劑。

5、根據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)資料可知西羅莫司的穩(wěn)定性較差，其對(duì)光照和高溫條件較為敏感。

6、專利cn113332228a一種西羅莫司凝膠制劑是通過(guò)控制乙醇溶度及凝膠ph值解決西羅莫司凝膠制劑穩(wěn)定性問(wèn)題。

7、cn105663027a西羅莫司外用制劑、其制備方法及用途，是以固態(tài)類脂為載體，將藥物包裹或夾嵌于類脂核中制成的新一代固態(tài)亞微粒給藥系統(tǒng)，使得藥物穩(wěn)定性好。

8、上述專利旨在解決西羅莫司外用制劑的穩(wěn)定性和藥用效果問(wèn)題，但其生產(chǎn)工藝相對(duì)較為復(fù)雜。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、為解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的問(wèn)題，本發(fā)明提供了一種雷帕霉素凝膠的制備方法，包括如下步驟：

2、1)基質(zhì)處理：將凝膠基質(zhì)加入到溶劑中，然后進(jìn)行攪拌，得到基質(zhì)分散液；

3、2)原料處理：將處方量雷帕霉素加入到通透促進(jìn)劑中，然后進(jìn)行攪拌，得到雷帕霉素溶液；

4、3)混合：在0～15℃的水浴條件下，采用抽真空的方式，將步驟2)制備好的雷帕霉素溶液緩緩加入到步驟1)得到的基質(zhì)分散液中，然后，加入處方量的ph值調(diào)節(jié)劑，使ph值調(diào)整至5.0～7.0的范圍內(nèi)，攪拌，得到雷帕霉素凝膠；

5、4)灌裝。

6、進(jìn)一步地，所述步驟1)基質(zhì)處理的溫度為20～25℃。

7、進(jìn)一步地，步驟1)中所述攪拌的速度為350～450rpm。

8、進(jìn)一步地，所述步驟2)原料處理的溫度為0～15℃。

9、進(jìn)一步地，步驟2)中所述攪拌的速度為350～450rpm。

10、進(jìn)一步地，所述步驟3)混合的真空度為-0.06～-0.08mpa。

11、進(jìn)一步地，步驟3)中所述攪拌的速度為10～150rpm。

12、進(jìn)一步地，所述雷帕霉素凝膠的組成包括：雷帕霉素0.1～0.5％(w/w)、凝膠基質(zhì)1～3％(w/w)、通透促進(jìn)劑40～60％(w/w)、ph調(diào)節(jié)劑0.1～1％(w/w)和溶劑40～60％(w/w)；

13、進(jìn)一步地，所述凝膠基質(zhì)為卡波姆，通透促進(jìn)劑為乙醇，ph調(diào)節(jié)劑為三乙醇胺，溶劑為純化水。

14、另一方面，本發(fā)明提供了一種根據(jù)上述方法制備的雷帕霉素凝膠。

15、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的雷帕霉素凝膠的制備方法具有以下優(yōu)勢(shì)：

16、(1)本發(fā)明采用了簡(jiǎn)單且高效的方法，使得生產(chǎn)過(guò)程易于控制，同時(shí)也降低了生產(chǎn)成本。本發(fā)明的制備工藝不僅有利于規(guī)?；a(chǎn)，還能保證產(chǎn)品質(zhì)量的一致性和可靠性。

17、(2)通過(guò)本發(fā)明制備方法得到的的雷帕霉素凝膠在儲(chǔ)存過(guò)程中能夠保持藥效的穩(wěn)定，不易受到光照、溫度等外界因素的影響。這種穩(wěn)定性使得凝膠在長(zhǎng)時(shí)間使用過(guò)程中能夠持續(xù)發(fā)揮療效，為患者提供更為可靠的治療效果。

18、(3)本發(fā)明的雷帕霉素凝膠具有良好的流變特性，使得凝膠在涂抹時(shí)能夠輕松鋪展，不易產(chǎn)生黏膩感，讓患者在使用過(guò)程中感受到更為舒適的體驗(yàn)。此外，凝膠在皮膚表面能夠形成一層保護(hù)膜，有助于藥物的緩慢釋放，從而實(shí)現(xiàn)持續(xù)治療的效果。

19、(4)本發(fā)明所獲得的雷帕霉素凝膠展現(xiàn)出優(yōu)異的透皮性能，確保了藥物能夠有效地穿透皮膚并達(dá)到目標(biāo)部位，而且具備出色的穩(wěn)定性和可靠性。能夠持續(xù)、穩(wěn)定地釋放藥物，從而確?；颊咴谑褂眠^(guò)程中獲得預(yù)期的治療效果。

技術(shù)特征：

1.一種雷帕霉素凝膠的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的雷帕霉素凝膠的制備方法，其特征在于，所述步驟1)基質(zhì)處理的溫度為20～25℃。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的雷帕霉素凝膠的制備方法，其特征在于，步驟1)中所述攪拌的速度為350～450rpm。

4.根據(jù)權(quán)利要求1～3任一項(xiàng)所述的雷帕霉素凝膠的制備方法，其特征在于，所述步驟2)原料處理的溫度為0～15℃。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的雷帕霉素凝膠的制備方法，其特征在于，步驟2)中所述攪拌的速度為350～450rpm。

6.根據(jù)權(quán)利要求1～5任一項(xiàng)所述的雷帕霉素凝膠的制備方法，其特征在于，所述步驟3)混合的真空度為-0.06～-0.08mpa。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的雷帕霉素凝膠的制備方法，其特征在于，步驟3)中所述攪拌的速度為10～150rpm。

8.根據(jù)權(quán)利要求1～7任一項(xiàng)所述的雷帕霉素凝膠的制備方法，其特征在于，所述雷帕霉素凝膠的組成包括：雷帕霉素0.1～0.5％(w/w)、凝膠基質(zhì)1～3％(w/w)、通透促進(jìn)劑40～60％(w/w)、ph調(diào)節(jié)劑0.1～1％(w/w)和溶劑40～60％(w/w)。

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的雷帕霉素凝膠的制備方法，其特征在于，所述凝膠基質(zhì)為卡波姆，通透促進(jìn)劑為乙醇，ph調(diào)節(jié)劑為三乙醇胺，溶劑為純化水。

10.權(quán)利要求1～9任一項(xiàng)所述方法制備的雷帕霉素凝膠。

技術(shù)總結(jié)
本申請(qǐng)公開(kāi)了一種雷帕霉素凝膠的制備方法，包括如下步驟：1)基質(zhì)處理：將凝膠基質(zhì)加入到溶劑中，然后進(jìn)行攪拌，得到基質(zhì)分散液；2)原料處理：將處方量雷帕霉素加入到通透促進(jìn)劑中，然后進(jìn)行攪拌，得到雷帕霉素溶液；3)混合：在0～15℃的水浴條件下，采用抽真空的方式，將步驟2)制備好的雷帕霉素溶液緩緩加入到步驟1)得到的基質(zhì)分散液中，然后，加入處方量的pH值調(diào)節(jié)劑，使pH值調(diào)整至5.0～7.0的范圍內(nèi)，攪拌，得到雷帕霉素凝膠；4)灌裝，本發(fā)明得到的雷帕霉素凝膠具有良好的穩(wěn)定性和使用感受。

技術(shù)研發(fā)人員：鄭柏松,于洋,張占飛,賈清,孫麗,王金泉
受保護(hù)的技術(shù)使用者：北京陽(yáng)光諾和藥物研究股份有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/9