本發(fā)明涉及一種組合物，尤其涉及一種l-茶氨酸組合物。

背景技術(shù)：

1、茶氨酸是茶葉中特有的游離氨基酸，于1950年首次從綠茶中分離提取，其屬于酰胺類(lèi)化合物，化學(xué)名為n-乙基-l-谷氨酰胺。從茶葉中提取?l-茶氨酸的過(guò)程涉及多個(gè)步驟，包括提取、純化和分離目標(biāo)物質(zhì)。任何一個(gè)步驟的失誤都可能導(dǎo)致目標(biāo)物質(zhì)的污染或者產(chǎn)生非目標(biāo)的雜質(zhì)，比如焦谷氨酸。例如，化學(xué)合成法在轉(zhuǎn)化谷氨酸到茶氨酸的過(guò)程中，可能會(huì)有副反應(yīng)發(fā)生，導(dǎo)致焦谷氨酸等雜質(zhì)的產(chǎn)生；利用微生物合成?l-茶氨酸的過(guò)程中，基因工程菌株在表達(dá)目標(biāo)酶時(shí)，可能還會(huì)表達(dá)其他與茶氨酸合成相關(guān)但非目標(biāo)產(chǎn)物的酶，這可能會(huì)導(dǎo)致焦谷氨酸等雜質(zhì)的產(chǎn)生。因此，焦谷氨酸本身會(huì)作為一種次級(jí)雜質(zhì)存在于最終的l-茶氨酸產(chǎn)品中，從而降低產(chǎn)品的純度和質(zhì)量。

2、進(jìn)一步地，由于l-茶氨酸極易溶于水，在酸性和堿性條件下均不穩(wěn)定，也會(huì)被水解形成雜質(zhì)焦谷氨酸，而焦谷氨酸也會(huì)影響到l-茶氨酸產(chǎn)品的穩(wěn)定性，導(dǎo)致產(chǎn)品在長(zhǎng)期保存過(guò)程中品質(zhì)下降。同時(shí)，當(dāng)其含量超過(guò)了某些規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)，就會(huì)帶來(lái)安全問(wèn)題，比如過(guò)敏反應(yīng)、消化系統(tǒng)問(wèn)題等。

3、目前，l-茶氨酸可以作為食品添加劑以及化妝品原料在食品、保健品和護(hù)膚品中使用，但尚無(wú)以l-茶氨酸為活性成分的藥品上市。經(jīng)考察，l-茶氨酸自身穩(wěn)定性較高，但是和多數(shù)輔料的相容性較差，由此會(huì)導(dǎo)致制劑中焦谷氨酸超過(guò)藥典標(biāo)準(zhǔn)，從而影響其作為藥品開(kāi)發(fā)上市。例如l-茶氨酸制劑產(chǎn)品在開(kāi)展穩(wěn)定性研究時(shí)，需在10天的高溫、高濕、光照等條件下做影響因素研究，通常也因?yàn)榻构劝彼嵩鲩L(zhǎng)過(guò)快，超過(guò)質(zhì)量要求，而導(dǎo)致開(kāi)發(fā)失敗。

4、開(kāi)發(fā)符合藥典標(biāo)準(zhǔn)的l-茶氨酸組合物，是影響l-茶氨酸能否成功作為藥品上市、造福人民的關(guān)鍵，因此迫切需要開(kāi)展相關(guān)研究。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、為了克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，本發(fā)明提供了一種l-茶氨酸組合物。發(fā)明人通過(guò)深入探索，通過(guò)選擇特定的輔料比如賦形劑，并開(kāi)展相關(guān)配比研究，通過(guò)嚴(yán)格控制加入的輔料的種類(lèi)和原輔料的用量，減少原輔料的種類(lèi)和用量對(duì)l-茶氨酸制劑組合物的酸堿性的影響，避免或減少了雜質(zhì)產(chǎn)生，賦予藥物更高的穩(wěn)定性，從而得到了穩(wěn)定性、有效性和安全性好，且符合藥典標(biāo)準(zhǔn)的l-茶氨酸制劑組合物。同時(shí)發(fā)明人開(kāi)展了相關(guān)藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)，證實(shí)該組合物可用于制備預(yù)防和/或治療陰道炎的藥物。

2、本發(fā)明提供了一種l-茶氨酸組合物，其中，該l-茶氨酸組合物在60℃條件下放置10天，焦谷氨酸雜質(zhì)增長(zhǎng)率在3倍以?xún)?nèi)，滿(mǎn)足焦谷氨酸雜質(zhì)含量在1%以下的質(zhì)量要求；該l-茶氨酸組合物包括l-茶氨酸、賦形劑、硬脂酸鎂；其中，l-茶氨酸質(zhì)量占比為5%~30%；賦形劑包括預(yù)膠化淀粉、乳糖、微晶纖維素、甘露醇、膠態(tài)二氧化硅和/或ph調(diào)節(jié)劑中的一種或多種，賦形劑質(zhì)量占比為65%~94.9%；硬脂酸鎂質(zhì)量占比為0.1%~5%。

3、發(fā)明人經(jīng)過(guò)深入探索和長(zhǎng)期研究，針對(duì)l-茶氨酸組合物在藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中開(kāi)展影響因素試驗(yàn)的條件下，尤其是高溫60℃條件下放置10天，焦谷氨酸雜質(zhì)增長(zhǎng)率在3倍以上，不能滿(mǎn)足焦谷氨酸雜質(zhì)含量在1%以下的質(zhì)量要求的問(wèn)題，摒棄復(fù)雜處方的開(kāi)發(fā)思路，選擇特定的賦形劑及組合物配比，以更為簡(jiǎn)要的方式，解決了困擾藥物開(kāi)發(fā)人員、阻礙產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的關(guān)鍵問(wèn)題，具有突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)和顯著的進(jìn)步。

4、優(yōu)選地，本發(fā)明提供的一種l-茶氨酸組合物，其中l(wèi)-茶氨酸組合物滿(mǎn)足焦谷氨酸雜質(zhì)含量在0.5%以下的質(zhì)量要求，賦形劑選自預(yù)膠化淀粉、乳糖、膠態(tài)二氧化硅和/或ph調(diào)節(jié)劑。發(fā)明人經(jīng)過(guò)進(jìn)一步研究，通過(guò)選用特定的賦形劑，篩選出在60℃條件下放置10天，焦谷氨酸雜質(zhì)增長(zhǎng)率在3倍以?xún)?nèi)，且滿(mǎn)足焦谷氨酸雜質(zhì)含量在0.5%以下的高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的l-茶氨酸組合物，為該組合物的成功上市取得突破性進(jìn)展。

5、優(yōu)選地，本發(fā)明提供的一種l-茶氨酸組合物，其中l(wèi)-茶氨酸組合物的ph值為5~7。眾所周知，在組合物的處方篩選和配比過(guò)程中，其ph值隨著輔料種類(lèi)和數(shù)量會(huì)發(fā)生極大變化。發(fā)明人在長(zhǎng)期探索后發(fā)現(xiàn)，l-茶氨酸組合物的穩(wěn)定性，尤其是焦谷氨酸雜質(zhì)的增長(zhǎng)速度，與該組合物的ph值呈現(xiàn)高關(guān)聯(lián)性。當(dāng)l-茶氨酸組合物的ph值為5~7時(shí)，可以提高該組合物中l(wèi)-茶氨酸的穩(wěn)定性，有效降低了雜質(zhì)水平，滿(mǎn)足了本發(fā)明中對(duì)焦谷氨酸雜質(zhì)含量的要求，同時(shí)避免了在長(zhǎng)期放置后出現(xiàn)雜質(zhì)含量增高的現(xiàn)象，具有更高的藥物穩(wěn)定性、儲(chǔ)存穩(wěn)定性和安全性。

6、優(yōu)選地，本發(fā)明提供的一種l-茶氨酸組合物，其中l(wèi)-茶氨酸在組合物中質(zhì)量占比為7%~20%，賦形劑質(zhì)量占比為78%~92.9%，硬脂酸鎂質(zhì)量占比為0.1%~2%。發(fā)明人研究后發(fā)現(xiàn)，當(dāng)l-茶氨酸在組合物中質(zhì)量占比低于7%或高于20%時(shí)，焦谷氨酸雜質(zhì)含量相對(duì)較高。上述l-茶氨酸組合物的配比可以滿(mǎn)足本發(fā)明更好的控制焦谷氨酸雜質(zhì)含量的需要。

7、優(yōu)選地，本發(fā)明提供的一種l-茶氨酸組合物，其中l(wèi)-茶氨酸在組合物中質(zhì)量占比為10%~15%，賦形劑質(zhì)量占比為83.5%~89.5%，硬脂酸鎂質(zhì)量占比為0.5%~1.5%。發(fā)明人經(jīng)過(guò)進(jìn)一步探索，通過(guò)驗(yàn)證性研究表明，該配比范圍可以充分保證l-茶氨酸組合物在藥品開(kāi)發(fā)過(guò)程中的質(zhì)量要求，具有重要意義。

8、優(yōu)選地，本發(fā)明提供的一種l-茶氨酸組合物，其中l(wèi)-茶氨酸與賦形劑重量比為1:6-1:8。本發(fā)明通過(guò)對(duì)賦形劑種類(lèi)，和與活性成分的配比的選擇，進(jìn)一步滿(mǎn)足了該組合物的ph值范圍和雜質(zhì)含量的要求。

9、優(yōu)選地，本發(fā)明提供的一種l-茶氨酸組合物，其中l(wèi)-茶氨酸組合物包括固體制劑、液體制劑、半固體制劑和/或氣體制劑；固體制劑包括丸劑、片劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑、栓劑、膜劑和/或錠劑；液體制劑包括合劑、糖漿劑、露劑、探劑、注射劑、洗劑和/或涂膜劑；半固體制劑包括軟膏劑、凝膠劑和/或貼膏劑；氣體制劑包括氣霧劑、噴霧劑和/或粉霧劑。

10、優(yōu)選地，本發(fā)明提供的一種l-茶氨酸組合物，其中l(wèi)-茶氨酸組合物包括丸劑、片劑、顆粒劑、散劑和/或膠囊劑。經(jīng)過(guò)發(fā)明人進(jìn)一步篩選，上述劑型可以更好的實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的。

11、優(yōu)選地，本發(fā)明提供的一種l-茶氨酸組合物，其中l(wèi)-茶氨酸組合物用于制備預(yù)防和/或治療陰道炎的藥物。本發(fā)明通過(guò)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膭?dòng)物實(shí)驗(yàn)，并將甲硝唑陰道凝膠組作為陽(yáng)性對(duì)照組，開(kāi)展對(duì)比研究，驗(yàn)證了該l-茶氨酸組合物對(duì)大鼠混合性陰道炎模型的陰道ph值的影響，對(duì)大鼠混合性陰道炎模型的陰道革蘭氏細(xì)菌、陰道清潔度、陰道加德納菌、陰道乳酸桿菌的影響等，均產(chǎn)生了意想不到的積極效果，在保持高穩(wěn)定性、高安全性的同時(shí)，與當(dāng)前已上市的化學(xué)藥品的預(yù)防和治療效果具有可比性。因此該l-茶氨酸組合物，可用于制備預(yù)防和/或治療陰道炎的藥物。

12、優(yōu)選地，本發(fā)明提供的一種l-茶氨酸組合物，其中l(wèi)-茶氨酸組合物用于陰道給藥。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，該l-茶氨酸組合物用于陰道給藥，僅通過(guò)局部用藥，就可以充分發(fā)揮其對(duì)陰道炎等的預(yù)防和/或治療效果。

技術(shù)特征：

1.一種l-茶氨酸組合物，其特征在于，所述l-茶氨酸組合物在60℃條件下放置10天，焦谷氨酸雜質(zhì)增長(zhǎng)率在3倍以?xún)?nèi)，滿(mǎn)足焦谷氨酸雜質(zhì)含量在1%以下的質(zhì)量要求；

2.如權(quán)利要求1所述的l-茶氨酸組合物，其特征在于，所述l-茶氨酸組合物滿(mǎn)足焦谷氨酸雜質(zhì)含量在0.5%以下的質(zhì)量要求，所述賦形劑選自預(yù)膠化淀粉、乳糖、膠態(tài)二氧化硅和/或ph調(diào)節(jié)劑。

3.如權(quán)利要求1所述的l-茶氨酸組合物，其特征在于，所述l-茶氨酸組合物的ph值為5~7。

4.如權(quán)利要求1所述的l-茶氨酸組合物，其特征在于，所述l-茶氨酸在組合物中質(zhì)量占比為7%~20%，所述賦形劑質(zhì)量占比為78%~92.9%，所述硬脂酸鎂質(zhì)量占比為0.1%~2%。

5.如權(quán)利要求1所述的l-茶氨酸組合物，其特征在于，所述l-茶氨酸在組合物中質(zhì)量占比為10%~15%，所述賦形劑質(zhì)量占比為83.5%~89.5%，所述硬脂酸鎂質(zhì)量占比為0.5%~1.5%。

6.如權(quán)利要求1所述的l-茶氨酸組合物，其特征在于，所述l-茶氨酸與所述賦形劑重量比為1:6-1:8。

7.如權(quán)利要求1所述的l-茶氨酸組合物，其特征在于，所述l-茶氨酸組合物包括固體制劑、液體制劑、半固體制劑和/或氣體制劑；所述固體制劑包括丸劑、片劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑、栓劑、膜劑和/或錠劑；所述液體制劑包括合劑、糖漿劑、露劑、探劑、注射劑、洗劑和/或涂膜劑；所述半固體制劑包括軟膏劑、凝膠劑和/或貼膏劑；所述氣體制劑包括氣霧劑、噴霧劑和/或粉霧劑。

8.如權(quán)利要求7所述的l-茶氨酸組合物，其特征在于，所述l-茶氨酸組合物包括丸劑、片劑、顆粒劑、散劑和/或膠囊劑。

9.如權(quán)利要求1所述的l-茶氨酸組合物，其特征在于，所述l-茶氨酸組合物用于制備預(yù)防和/或治療陰道炎的藥物。

10.如權(quán)利要求1所述的l-茶氨酸組合物，其特征在于，所述l-茶氨酸組合物用于陰道給藥。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明提供了一種L?茶氨酸組合物，在60℃條件下放置10天，焦谷氨酸雜質(zhì)增長(zhǎng)率在3倍以?xún)?nèi)，滿(mǎn)足焦谷氨酸雜質(zhì)含量在1%以下的質(zhì)量要求；該L?茶氨酸組合物包括L?茶氨酸、賦形劑、硬脂酸鎂；其中，L?茶氨酸質(zhì)量占比為5%~30%；賦形劑包括預(yù)膠化淀粉、乳糖、微晶纖維素、甘露醇、膠態(tài)二氧化硅和/或pH調(diào)節(jié)劑中的一種或多種，賦形劑質(zhì)量占比為65%~94.9%；硬脂酸鎂質(zhì)量占比為0.1%~5%。由此賦予藥物更高的穩(wěn)定性，從而得到了穩(wěn)定性、有效性和安全性好，且符合藥典標(biāo)準(zhǔn)的L?茶氨酸制劑組合物。同時(shí)發(fā)明人開(kāi)展了相關(guān)藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)，證實(shí)該組合物可用于制備預(yù)防和/或治療陰道炎的藥物。

技術(shù)研發(fā)人員：劉彩玲
受保護(hù)的技術(shù)使用者：鴻花（北京）科技有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/30