本發(fā)明屬于醫(yī)藥，具體涉及多靶點黑皮質素受體激動劑在制備防治天皰瘡藥物的應用。

背景技術：

1、天皰瘡是一類罕見且具有高致殘率和潛在致命性的自身免疫性疾病，主要表現為皮膚和黏膜表面出現大面積的水皰及糜爛，給患者帶來極大的身體和心理痛苦，嚴重影響其生活質量。該病通常以中老年人為主要患病群體，但也可能影響年輕人。天皰瘡在發(fā)病初期的癥狀往往容易被誤認為普通的皮膚病，如濕疹或接觸性皮炎，但隨著病情進展，水皰會擴散至全身，患者皮膚出現嚴重的糜爛和脫落，繼而引發(fā)感染、營養(yǎng)不良等并發(fā)癥，甚至可能危及生命。

2、盡管天皰瘡的確切病因尚未完全闡明，但當前的研究已表明，遺傳因素、免疫系統異常以及外界環(huán)境的共同作用在疾病的發(fā)生與發(fā)展中起到至關重要的作用。尤其是針對橋粒芯糖蛋白(dsg1和dsg3)的igg自身抗體在病理機制中起到了關鍵作用。這些自身抗體攻擊和破壞表皮角質形成細胞之間的連接結構(橋粒)，從而導致角質形成細胞的粘附功能喪失，皮膚失去保護屏障作用，最終形成水皰。

3、在天皰瘡的免疫病理機制中，抗體通過結合dsg1和dsg3，激活多條細胞內信號通路，最終導致表皮細胞分離，即棘層松解。這種細胞松解過程直接導致了水皰的形成，并引發(fā)廣泛的皮膚和黏膜損傷。天皰瘡作為一種自身免疫性疾病，其慢性且復發(fā)性特質，使得病情難以完全治愈。

4、目前，臨床上主要通過全身性糖皮質激素及免疫抑制劑來控制天皰瘡的進展。這些藥物雖然在短期內能夠有效緩解癥狀，減輕皮膚水皰的形成和擴散，但長期使用帶來了諸多問題。糖皮質激素的副作用包括體重增加、高血壓、糖尿病、骨質疏松等，而免疫抑制劑則可能導致感染風險增加和肝腎損傷等嚴重不良反應。此外，天皰瘡的長期控制和管理面臨巨大挑戰(zhàn)，接近一半的患者在治療三年后仍需持續(xù)使用糖皮質激素來控制病情。這種長期依賴激素和免疫抑制劑的治療模式不僅增加了患者的生活負擔，也提高了治療的經濟成本和患者的心理壓力。

5、目前，臨床上尚無針對天皰瘡病理機制的特效藥物，現有療法的局限性促使研究人員積極探索新的治療途徑。近年來，黑皮質素(melanocortins)作為一類重要的神經肽激素，在調節(jié)炎癥反應、免疫平衡和組織修復方面的作用逐漸引起了廣泛關注。黑皮質素通過與其特定受體(如mc1r和mc5r)結合，能夠發(fā)揮強大的抗炎、免疫調節(jié)以及促進愈合作用。尤其是α-黑皮質素(α-msh)，已被證實可以通過抑制多種促炎因子(如tnf-α、il-1、il-6)的表達，在多種炎癥性和自身免疫性皮膚疾病中展現出良好的治療潛力。

6、此外，黑皮質素受體激動劑在調節(jié)氧化應激方面也表現出重要作用。氧化應激是天皰瘡等自身免疫性疾病中重要的致病因素之一，過量的氧化應激反應會加劇皮膚細胞的損傷。通過黑皮質素受體的激活，這類激動劑能夠有效減輕氧化應激引發(fā)的細胞損傷，進而減少皮膚的病理性變化?？傊诤谄べ|素系統的治療方案不僅具有廣泛的抗炎作用，還能夠調節(jié)免疫系統失衡，減少自身免疫性疾病的病理損傷。因此，黑皮質素受體激動劑為天皰瘡的治療提供了一種全新的、潛力巨大的策略，有望填補現有療法的不足，提供更有效的治療手段，減少患者的長期依賴性及副作用的發(fā)生。

技術實現思路

1、針對以上問題，本發(fā)明提供了多靶點黑皮質素受體激動劑在制備防治天皰瘡藥物的應用。本發(fā)明提供了化合物wp302在制備預防、治療或輔助治療天皰瘡藥物的應用。所述的化合物wp302是一種良好的mc1r、mc3r、mc4r多靶點的激動劑，通過多重病理生理機制發(fā)揮作用，不僅在抗氧化和抗炎方面具有顯著療效，還能調節(jié)免疫反應和促進組織愈合，提供了一種全新的治療策略。該藥物有望克服現有治療方法的局限性，為天皰瘡患者帶來更加安全有效的治療選擇，顯著減少長期副作用。

2、為了實現上述發(fā)明目的，本發(fā)明的技術方案如下：

3、一方面，本發(fā)明提供了一種多靶點黑皮質素受體激動劑在制備預防、治療或輔助治療天皰瘡藥物的應用，所述的多靶點黑皮質素受體激動劑為化合物wp302，具有如下結構：

4、

5、具體地，所述的藥物的活性成分包括化合物wp302或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或異構體。

6、具體地，所述的藥物通過與黑皮質素受體結合實現預防、治療或輔助治療天皰瘡的用途。

7、優(yōu)選地，所述的黑皮質素受體包括mc1r、mc3r、mc4r中的任意一種或多種。

8、優(yōu)選地，所述的藥物以下一種或多種機制實現預防、治療或輔助治療天皰瘡的用途：

9、(1)增強抗氧化能力；

10、(2)抑制炎癥反應；

11、(3)恢復免疫平衡；

12、(4)降低體內抗體水平。

13、優(yōu)選地，所述的藥物的劑型包括但不限于：片劑、丸劑、粉劑、混懸劑、凝膠、乳液、乳膏、顆粒劑、納米顆粒、膠囊、栓劑、注射劑、噴霧劑或針劑。

14、具體地，所述的藥物還包括藥學上可接受的輔料。

15、優(yōu)選地，所述的藥學上可接受的輔料包括：溶劑、稀釋劑、崩解劑、沉淀抑制劑、表面活性劑、助流劑、粘合劑、潤滑劑、分散劑、助懸劑等滲劑、增稠劑、乳化劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、水合劑、乳化加速劑、緩沖劑、吸收劑、著色劑、香味劑、甜味劑、離子交換劑、脫模劑、涂布劑、矯味劑、抗氧化劑中的一種或多種。

16、具體地，所述的藥物的施用對象為哺乳動物。

17、優(yōu)選地，所述的藥物的施用對象為人。

18、第二方面，本發(fā)明提供了一種藥物制劑，所述的藥物制劑包括化合物wp302。

19、具體地，所述的藥物制劑用于預防、治療或輔助治療天皰瘡。

20、本發(fā)明的積極和有益效果在于：

21、本發(fā)明提供了化合物wp302在制備預防、治療或輔助治療天皰瘡藥物的應用。所述的化合物wp302通過增強抗氧化能力、抑制炎癥反應、恢復免疫平衡、降低體內抗體水平，通過多重病理生理機制發(fā)揮作用，提供了一種全新的治療策略。該藥物有望克服現有治療方法的局限性，為天皰瘡患者帶來更加安全有效的治療選擇，顯著減少長期副作用。

22、(1)增強抗氧化能力：黑皮質素家族化合物可上調nrf2信號通路的表達，顯著提高細胞的抗氧化防御能力。nrf2的激活可促進多種抗氧化酶的生成，減少因氧化應激引發(fā)的細胞和組織損傷，特別是在皮膚組織中的應激損傷，進而改善天皰瘡相關的病理狀態(tài)。

23、(2)抑制炎癥反應：wp302通過激活黑皮質素受體1(mcr1)，有效抑制促炎因子(如tnf-α和il-17)的釋放，顯著減輕皮膚局部的炎癥反應。通過減少炎癥介質的生成和傳播，wp302能夠控制天皰瘡相關的急性炎癥并減少組織損傷。

24、(3)恢復免疫平衡：黑皮質素家族化合物可通過調節(jié)t細胞及其他免疫細胞的功能，恢復機體的免疫穩(wěn)態(tài)。其作用包括減少過度活躍的免疫反應，抑制自體免疫效應，降低水皰形成及皮膚糜爛的發(fā)生率。該藥物通過免疫調節(jié)機制，使免疫系統回歸正常，減輕了天皰瘡的病理性免疫反應。

25、(4)降低體內抗體水平：wp302通過降低天皰瘡小鼠體內抗體水平，表現出可以改變疾病進展的潛力。

26、(5)多靶點治療效果：通過增強抗氧化能力、抑制炎癥反應和恢復免疫平衡，阿法諾肽在多層次上有效對抗天皰瘡的病理過程。其多重作用機制使其成為一種高效的治療藥物，能夠顯著減輕疾病癥狀并降低長期復發(fā)的風險，展現出良好的臨床應用前景。