本發(fā)明涉及藥物制劑，特別涉及一種長效艾地骨化醇軟膠囊及其制備方法。

背景技術：

1、骨質(zhì)疏松癥是一種常見的骨骼疾病，隨著人口老齡化的加劇，其發(fā)病率逐年上升。傳統(tǒng)的骨質(zhì)疏松癥治療藥物雖然在一定程度上能夠緩解癥狀，但往往存在療效不確切、副作用大等問題。因此，研發(fā)新型、高效、低副作用的骨質(zhì)疏松癥治療藥物成為醫(yī)學界的重要課題，維生素d及其類似物在骨質(zhì)疏松癥治療中發(fā)揮著重要作用。艾地骨化醇作為新一代活性維生素d類似物，具有更高的生物活性和更精準的靶向作用，為骨質(zhì)疏松癥的治療提供了新的選擇，艾地骨化醇，是日本中外制藥(chugai)和日本大正制藥(taisho)聯(lián)合研發(fā)，本品能改善骨代謝和促進鈣吸收，臨床上主要用于治療骨質(zhì)疏松癥。長效艾地骨化醇軟膠囊作為新一代活性維生素d類似物，具有更高的生物活性和更精準的靶向作用，能夠滿足這一市場需求，關于長效艾地骨化醇軟膠囊的研究較少，且現(xiàn)有的艾地骨化醇制劑普遍存在制劑長期穩(wěn)定性不好，且制備過程復雜、制備過程易引起雜質(zhì)變化，膠液粘度不易控制等因素，導致產(chǎn)品成品率過低，少數(shù)患者可能對艾地骨化醇軟膠囊中的藥物成分產(chǎn)生過敏反應，出現(xiàn)皮疹、瘙癢等癥狀，艾地骨化醇軟膠囊主要通過肝臟代謝和腎臟排泄。長期服用可能會加重肝臟和腎臟的負擔，對肝腎功能造成一定的損害，艾地骨化醇具有促進鈣吸收的作用，長期過量使用可能導致血鈣升高，進而引發(fā)一系列不適癥狀，隨著人口老齡化的加劇和人們生活方式的改變，骨質(zhì)疏松癥患者的數(shù)量不斷增加。這為長效艾地骨化醇軟膠囊等骨質(zhì)疏松癥治療藥物提供了廣闊的市場空間，傳統(tǒng)的骨質(zhì)疏松癥治療藥物往往存在療效不確切、副作用大等問題。患者和醫(yī)生對療效確切、副作用小的藥物需求迫切，因此市場上急需要一種新的長效艾地骨化醇軟膠囊及其制備方法。

技術實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明提供一種長效艾地骨化醇軟膠囊及其制備方法，用以解決上述背景技術中提出的問題。

2、為解決上述技術問題，本發(fā)明公開了一種長效艾地骨化醇軟膠囊及其制備方法，一種長效艾地骨化醇軟膠囊，制備原料包括含有艾地骨化醇-plga殼聚糖微球的藥液和含有檸檬黃的膠液。

3、進一步的，所述含有艾地骨化醇-plga殼聚糖微球的藥液的制備原料包括艾地骨化醇-plga殼聚糖微球、中鏈甘油三酯和無水乙醇。

4、進一步的，所述含有艾地骨化醇-plga殼聚糖微球的藥液的制備原料包括質(zhì)量比為（0.13-0.15）：（8-9）：（0.05-0.08）的艾地骨化醇-plga殼聚糖微球、中鏈甘油三酯和無水乙醇。

5、進一步的，所述艾地骨化醇-plga殼聚糖微球的制備原料包括艾地骨化醇-plga共混液和殼聚糖聚乙烯醇溶液;

6、優(yōu)選地，所述艾地骨化醇-plga共混液的制備原料包括plga、二氯甲烷、綠茶提取物、d-α-生育酚、原花青素和艾地骨化醇；

7、優(yōu)選地，所述殼聚糖聚乙烯醇溶液的制備原料包括聚乙烯醇水溶液、殼聚糖和醋酸水溶液；

8、優(yōu)選地，所述聚乙烯醇水溶液的質(zhì)量百分比為2.0%，所述醋酸水溶液的質(zhì)量百分比為1%。

9、進一步的，所述艾地骨化醇-plga殼聚糖微球的制備方法包括：將plga溶于二氯甲烷中，得到plga溶液，將plga溶液和綠茶提取物、d-α-生育酚、原花青素和艾地骨化醇混和得到艾地骨化醇-plga共混液，將去離子水加熱至90℃，將聚乙烯醇溶于其中，降溫至40℃，得到聚乙烯醇水溶液，將殼聚糖溶于醋酸水溶液中，得到殼聚糖溶液，將殼聚糖溶液與聚乙烯醇水溶液混合，得到殼聚糖聚乙烯醇溶液，將所述得到的艾地骨化醇-plga共混液加入所述得到的殼聚糖聚乙烯醇溶液中，真空度為0.08mpa時以150r/min的轉(zhuǎn)速持續(xù)攪拌8h，用去離子水洗滌3次，冷凍干燥24h，得到艾地骨化醇-plga殼聚糖微球。

10、進一步的，所述含有艾地骨化醇-plga殼聚糖微球的藥液的制備方法包括將艾地骨化醇-plga殼聚糖微球、中鏈甘油三酯和無水乙醇，在溫度為28℃的配液罐中混合，充氮氣，保持罐內(nèi)正壓0.1-0.2bar，充分攪拌30-150min，通過200目篩網(wǎng)過濾，得到含有艾地骨化醇-plga殼聚糖微球的藥液。

11、進一步的，所述含有檸檬黃的膠液的制備原料包括明膠、山梨醇、甘油、焦糖、二氧化鈦、去離子水和檸檬黃。

12、進一步的，所述膠囊外殼液的制備原料包括質(zhì)量比為（100-120）：（20-30）：（15-30）：（6-10）：（0.2-0.5）：（110-160）：（3-5）的明膠、山梨醇、甘油、焦糖、二氧化鈦、去離子水和檸檬黃。

13、進一步的，所述膠囊外殼液的制備方法包括將明膠、山梨醇、甘油、焦糖、二氧化鈦、去離子水和檸檬黃加入化膠罐中，使化膠罐溫度為65-75℃，真空度為-0.4～-1.0bar，至罐內(nèi)物質(zhì)重量下降比為5%時，過濾，得到含有檸檬黃的膠液。

14、進一步的，一種長效艾地骨化醇軟膠囊的制備方法包括使用軟膠囊機，在50～60℃的膠液溫度下，以1.0～2.0轉(zhuǎn)/分鐘的轉(zhuǎn)速，將含有艾地骨化醇-plga殼聚糖微球的藥液注入含有檸檬黃的膠液中制成濕軟軟膠囊，用滾筒干燥機在28～35℃、濕度28%～35%的條件下干燥2～6小時，置于托盤上，在25～30℃、濕度10～30%的條件下繼續(xù)干燥10～48小時，直至水分含量控制在8%～14%得到長效艾地骨化醇軟膠囊。

15、進一步的，一種制備長效艾地骨化醇軟膠囊的方法，方法還包括：

16、在將濕軟軟膠囊的水分含量控制在8%～14%時，獲取當前濕軟軟膠囊的檢測圖像；

17、獲取檢測圖像中每個像素點的像素值，對檢測圖像進行亮度分析處理，得到檢測圖像的亮度跳躍系數(shù)；

18、

19、其中，為檢測圖像的亮度跳躍系數(shù)；為檢測圖像的長度；為檢測圖像的寬度；為檢測圖像中處的像素值；為檢測圖像中處的像素值；為檢測圖像中處的像素值；

20、將檢測圖像的亮度跳躍系數(shù)與預設亮度跳躍閾值進行比較，得到第一比較結(jié)果；

21、獲取檢測圖像中每個像素點在rgb顏色空間內(nèi)的顏色值，對檢測圖像進行顏色分析處理，得到檢測圖像的顏色偏差系數(shù)；其中，所述顏色值包括r顏色通道值、g顏色通道值及b顏色通道值；

22、

23、其中，為檢測圖像的顏色偏差系數(shù)；為檢測圖像中的所有像素點在r顏色通道的平均值；為檢測圖像中的所有像素點在g顏色通道的平均值；為檢測圖像中的所有像素點在b顏色通道的平均值；為檢測圖像中第個像素點在r顏色通道的取值；為檢測圖像中第個像素點在g顏色通道的取值;為檢測圖像中第個像素點在b顏色通道的取值；

24、將檢測圖像的顏色偏差系數(shù)與預設顏色偏離閾值進行比較，得到第二比較結(jié)果；

25、在確定第一比較結(jié)果為檢測圖像的亮度跳躍系數(shù)小于預設亮度跳躍閾值且顏色偏差系數(shù)小于預設顏色偏離閾值時，將當前濕軟軟膠囊作為合格的長效艾地骨化醇軟膠囊；反之表示當前濕軟軟膠囊為不合格產(chǎn)品。

26、與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明提供了一種長效艾地骨化醇軟膠囊及其制備方法，具備以下有益效果：

27、（3）膠液中的明膠作為軟膠囊的主要囊材成分，其良好的成膜性和可塑性確保了軟膠囊在儲存和運輸過程中的完整性，防止了藥物成分的泄露和失效，這種穩(wěn)定性對于保持艾地骨化醇在軟膠囊內(nèi)的長效性至關重要，明膠的生物相容性和可降解性也保證了軟膠囊在人體內(nèi)的安全使用，減少了潛在的副作用和不良反應，山梨醇作為增塑劑，能夠增加軟膠囊囊殼的柔韌性和彈性，減少因外界因素（如溫度、濕度變化）導致的囊殼開裂和變形，從而延長了軟膠囊的保質(zhì)期和長效性，山梨醇的保濕作用也有助于維持軟膠囊內(nèi)部環(huán)境的穩(wěn)定，保護艾地骨化醇等活性成分免受外界環(huán)境的影響，甘油同樣作為增塑劑，與山梨醇協(xié)同作用，進一步增強了軟膠囊囊殼的柔韌性和穩(wěn)定性。此外，甘油的吸濕性能夠調(diào)節(jié)軟膠囊內(nèi)部環(huán)境的濕度，防止藥物成分因水分過多或過少而失效，從而保證了艾地骨化醇的長效性，二氧化鈦作為避光劑在軟膠囊制備中廣泛使用，能夠有效阻擋紫外線和可見光的照射，防止藥物成分因光照而分解或變質(zhì)，二氧化鈦還具有無毒、無味、化學性質(zhì)穩(wěn)定等優(yōu)點，符合藥物制劑的安全要求，焦糖作為著色劑，具有的抗氧化作用也有助于保護軟膠囊內(nèi)的藥物成分免受氧化損傷，間接延長了軟膠囊的長效性，檸檬黃作為著色劑使用，和焦糖搭配使用，協(xié)調(diào)了焦糖的深色，使其更美觀，且具有良好的水溶性和穩(wěn)定性，能夠與膠液中的其他成分良好相容，二氧化鈦和焦糖、檸檬黃協(xié)同增效，從避光劑和著色劑雙重角度增強了長效艾地骨化醇軟膠囊的穩(wěn)定性；

28、（4）從物理（plga-殼聚糖復合微球）和化學（各配方）雙重角度上增強了艾地骨化醇軟膠囊的長效性的同時還增強了藥物的穩(wěn)定性和有效性。