本發(fā)明屬于醫(yī)藥，具體涉及一種降低人工合成二糖口服甜度并提高口感的組合物及其應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、乳果糖是一種人工合成的二糖類，主要應(yīng)用于慢性或習(xí)慣性便秘以及肝性腦病的治療。由于其具有良好的潤腸通便效果，因此被廣泛應(yīng)用于臨床。目前，具有參比制劑地位的是雅培貿(mào)易(上海)有限公司的乳果糖口服溶液(杜密克)，規(guī)格有15ml:10g、200ml:133.4g。

2、乳果糖本身的甜味較強(qiáng)，且其在口服溶液中的濃度非常高，現(xiàn)有乳果糖口服溶液中不含任何輔料，且未采取任何掩味技術(shù)手段。服用乳果糖口服溶液時，乳果糖分子充分暴露在口腔中，導(dǎo)致甜味濃、口感差，服用后口腔粘膜長時間處于受刺激狀態(tài)，味蕾麻木，發(fā)澀。其說明書【用法用量】部分顯示，明確寫明“乳果糖應(yīng)直接吞服而不應(yīng)在口中停留”，即出于上述甜味方面的考慮。但一般情況下患者并不容易做到該注意事項(xiàng)；強(qiáng)烈的甜味降低了患者用藥體驗(yàn)，使患者具有較差的依從性，因而患者難以遵循醫(yī)囑。長期服用乳果糖口服溶液也有出現(xiàn)味覺障礙的例子。

3、cn112601520a公開了一種包含乳果糖的消耗性新型軟糖(gummy)遞送系統(tǒng)及其制備方法，該組合物成分包含乳果糖、膠凝劑、甜味劑、緩沖劑、調(diào)味劑、著色劑、抗粘劑和防腐劑，其所述膠凝劑為明膠、果膠、卡拉膠或果膠與卡拉膠。制備過程包括混合、加熱、溶解、攪拌、調(diào)節(jié)ph值、澆鑄、冷卻、干燥、包衣等工序。上述方法的處方及工序均較為復(fù)雜。且其聲稱可以改善患者的依從性，但對可能達(dá)到何種效果并未給出詳細(xì)說明。另外，對于高齡老年人、年齡較小的兒童患者和嬰兒，軟糖劑型存在咀嚼困難的情況，不利于服用。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明目的在于針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種降低人工合成二糖口服甜度并提高口感的組合物及其應(yīng)用。本發(fā)明提供的組合物能夠用于制備乳果糖口服凝膠劑。本發(fā)明制備的乳果糖口服凝膠劑是一種具有固定形狀的軟果凍狀凝膠，其用于口服途徑時，甜度低、口感清爽順滑易吞咽，不黏附在口腔粘膜上，無黏膩感，析水率低。

2、本發(fā)明的目的通過下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：

3、本發(fā)明提供了一種口服凝膠形式的組合物，以質(zhì)量百分比計(jì)，包括以下組分：乳果糖30％～70％、凝膠基質(zhì)材料0.05％～2％、余量為水。

4、本發(fā)明上述含乳果糖的組合物是一種口服凝膠形式，這種凝膠類藥物類似于軟果凍，口感滑爽，具有軟和易于吞咽的特點(diǎn)，但不會滴答出水。對于有咀嚼障礙的患者，凝膠可以輕易的從包裝中擠出，或使用勺子舀取，在口中一抿就能碾碎，只需要很小的力量即可送入咽腔。對于有吞咽障礙的患者，軟果凍凝膠能夠有效地適度調(diào)動唇、舌和咽部的活動和協(xié)調(diào)性，有利于吞咽。

5、本發(fā)明一種優(yōu)選地實(shí)施方式是，所述口服凝膠形式的組合物以質(zhì)量百分比計(jì)，包含以下組分：乳果糖40％～60％、凝膠基質(zhì)材料0.35％～1％、余量為水。

6、本發(fā)明組合物中，水的含量為乳果糖、凝膠基質(zhì)材料以及可能的其他添加物的質(zhì)量百分比之和的剩余量，用于溶解各組分。理論上，含水量越高，果凍狀凝膠越稀軟。

7、本發(fā)明組合物中，所述凝膠基質(zhì)材料的最小用量以在冷卻膠凝后形成不可流動的凝膠為下限。凝膠基質(zhì)材料含量越高，果凍狀凝膠越硬。因此，本發(fā)明選擇凝膠基質(zhì)材料的含量為0.05％～2％，優(yōu)選為0.35％～1％。

8、優(yōu)選地，所述凝膠基質(zhì)材料為瓊脂、刺槐豆膠、黃原膠、卡拉膠、果膠、明膠或海藻酸鈉中的一種或幾種。

9、本發(fā)明使用瓊脂、刺槐豆膠、黃原膠、卡拉膠、果膠、明膠、海藻酸鈉等凝膠基質(zhì)材料作為膠凝劑，對膠凝劑種類和用量進(jìn)行篩選，期望將乳果糖制成甜度適中、口感良好的軟果凍狀口服凝膠。這種凝膠基質(zhì)形成的三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)可束縛乳果糖分子，減少乳果糖分子在口腔內(nèi)的鋪展、擴(kuò)散和接觸面積，從而緩和甜味，減少甜味對味蕾的刺激和對口味習(xí)慣的影響。

10、本發(fā)明將乳果糖加入凝膠基質(zhì)材料中形成軟果凍狀凝膠，抑制乳果糖的甜味。雖然看似有很多種凝膠基質(zhì)材料可供選擇，但作為凝膠基質(zhì)材料用于含有乳果糖的軟果凍狀凝膠劑，考慮到其外觀性狀和掩味效果、凝膠材料與乳果糖的相容性、生產(chǎn)可行性，其選擇范圍是有限的。例如，單獨(dú)使用瓊脂形成的凝膠脆而粗糙；結(jié)冷膠所形成的凝膠富含汁水，但其有入口即化的口感，保水能力差，不利于降低乳果糖甜度。海藻酸鈉通過與鈣離子交聯(lián)反應(yīng)形成凝膠，但控制膠凝時間一直是技術(shù)上的難點(diǎn)，不利于放大生產(chǎn)控制。此外，乳果糖原料藥中含有的還原性糖有半乳糖、乳糖、果糖等，明膠與還原糖在高溫下可能發(fā)生美拉德反應(yīng)，產(chǎn)生褐變。此外，高甲氧基果膠在ph值小于3.5的情況下，會導(dǎo)致乳果糖的降解。

11、不同成分和配比的果凍狀凝膠可能隨著時間的推移，水滲出到凝膠的表面，出現(xiàn)脫水收縮現(xiàn)象。當(dāng)該現(xiàn)象變得明顯時，服藥時分離出的液體擴(kuò)散到口腔、咽部等處，可使患者明顯感覺到藥物成分的味道，在本品中表現(xiàn)為強(qiáng)烈的甜味；分離出的液體也可能進(jìn)入氣管導(dǎo)致嗆咳。凝膠基質(zhì)材料的種類和用量選擇不當(dāng)時，可能會得到具有較硬質(zhì)地和依從性降低的硬果凍，也可能無法形成具有固定形狀的軟果凍狀凝膠，或者在生產(chǎn)過程中黏度較大，或者難以控制黏度而難以進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)，因此需要選擇適當(dāng)?shù)哪z基質(zhì)材料的種類和用量。

12、由于單一使用凝膠基質(zhì)材料或多或少在某一方面都具有一些劣勢，比如單純的瓊脂凝膠相當(dāng)脆且斷裂強(qiáng)度低，當(dāng)加入刺槐豆膠后，其彈性和斷裂強(qiáng)度得到了極大地提升。復(fù)配凝膠斷裂強(qiáng)度高，機(jī)械性能變好。黃原膠和瓊脂有類似的雙螺旋結(jié)構(gòu)，少量的黃原膠分子可與瓊脂分子共同形成三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。與單純的瓊脂凝膠相比，復(fù)配凝膠沒有脫水收縮的趨勢或脫水趨勢減小。單獨(dú)使用明膠彈性較差，卡拉膠持水性較差，海藻酸鈉在不加鈣離子的情況下可能無法形成凝膠，而當(dāng)它們按照一定的比例復(fù)配的話，會改善單獨(dú)使用的缺點(diǎn)。如魔芋葡甘聚糖與黃原膠、卡拉膠等混合具有強(qiáng)烈的凝膠協(xié)同作用，可將優(yōu)勢發(fā)揮到最大。所以各種復(fù)配凝膠的配方、性質(zhì)等研究也越來越廣泛。

13、進(jìn)一步優(yōu)選地，所述凝膠基質(zhì)材料為瓊脂和刺槐豆膠的復(fù)配、或瓊脂和黃原膠的復(fù)配，或瓊脂、刺槐豆膠和黃原膠的復(fù)配。使用上述復(fù)配的凝膠基質(zhì)材料可以得到適中的甜度和較低的析水率。

14、更進(jìn)一步地，所述瓊脂占凝膠基質(zhì)材料的質(zhì)量百分比為60％～80％。

15、本發(fā)明還提供了一種上述口服凝膠形式的組合物在制備乳果糖口服凝膠中的應(yīng)用。

16、本發(fā)明通過將乳果糖包裹在凝膠基質(zhì)材料中制備成乳果糖口服凝膠，滿足了甜度低、口感好、易吞咽的目的。

17、本發(fā)明還提供了一種乳果糖口服凝膠，其由上述口服凝膠形式的組合物制得。本發(fā)明乳果糖口服凝膠形狀為軟果凍狀凝膠，其甜味的感覺為幾乎無味至甜度適中(淡淡甜味)，口感清爽順滑易吞咽，不黏附在口腔粘膜上，無黏膩感。

18、本發(fā)明制備的乳果糖口服凝膠為軟果凍狀凝膠，口服使用時甜度下降，口感順滑，容易吞咽。在本發(fā)明的乳果糖口服凝膠中，由于乳果糖溶解后被包裹在凝膠基質(zhì)的三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中，凝膠在口腔內(nèi)經(jīng)簡單咀嚼后以小團(tuán)塊的方式進(jìn)入咽部，味蕾不會接觸到大量的乳果糖分子，可顯著降低甜味。并且，由于果凍狀凝膠在口腔、咽部等部位不會發(fā)生黏附，因此不易感受到甜味和甜味的余味。另外，本發(fā)明中軟果凍狀凝膠的持水性好，析水率低。隨著時間的推移，水慢慢從凝膠基質(zhì)中滲出，是果凍狀凝膠的正?，F(xiàn)象，理想的析水率為5％或更低。由于乳果糖溶解在分離出的水中，當(dāng)析水率大時，口腔、咽部等處就容易感到強(qiáng)烈的甜味，這可能會導(dǎo)致服用依從性的降低；在服用時也存在將分離出的水流失的風(fēng)險(xiǎn)，這可能會導(dǎo)致臨床功效的降低。

19、在本發(fā)明的乳果糖口服凝膠中，除了凝膠基質(zhì)材料外，還可以含有其他輔料作為口服凝膠的添加劑，如ph調(diào)節(jié)劑、矯味劑、防腐劑等。按照本領(lǐng)域常規(guī)用量向組合物中加入上述添加劑，不影響產(chǎn)品的性狀和甜度。

20、在上文所述使用凝膠基質(zhì)材料的基礎(chǔ)上，可以通過加入ph調(diào)節(jié)劑，賦予乳果糖口服凝膠一種酸味，并使產(chǎn)品獲得酸酸甜甜的口感，提高口服凝膠的適口性，更容易服用。但由于ph值的變化，有些ph調(diào)節(jié)劑可能會引起乳果糖分解。

21、進(jìn)一步地，所述ph調(diào)節(jié)劑為枸櫞酸、無水枸櫞酸、枸櫞酸鈉、枸櫞酸鈣、檸檬酸二氫鈉、葡萄糖-δ內(nèi)酯、琥珀酸、乙酸、酒石酸、酒石酸鉀、酒石酸鈉、氫氧化鈣、氫氧化鈣鈉、碳酸氫鈉、乳酸、乳酸鈣、無水磷酸一氫鈉、dl-蘋果酸、水合磷酸氫鈉、磷酸二鉀等。

22、更進(jìn)一步地，所述ph調(diào)節(jié)劑為枸櫞酸或無水枸櫞酸。枸櫞酸還具有調(diào)節(jié)產(chǎn)品ph和穩(wěn)定劑的作用，常和枸櫞酸鈉配合使用。

23、在上文所述使用凝膠基質(zhì)材料和ph調(diào)節(jié)劑的基礎(chǔ)上，還可以加入食品和藥品領(lǐng)域常用的矯味劑，進(jìn)行調(diào)味、增香，提升其風(fēng)味。

24、進(jìn)一步地，所述矯味劑為水溶性香精，草莓香精、櫻桃香精、桔子香精、菠蘿香精、蘋果香精、薄荷香精、檸檬香精、巧克力香精等及其組合。

25、在上文所述使用凝膠基質(zhì)材料、ph調(diào)節(jié)劑和矯味劑的基礎(chǔ)上，還可以加入食品和藥品領(lǐng)域常用的防腐劑，防止乳果糖口服凝膠腐敗變質(zhì)。

26、進(jìn)一步地，所述防腐劑為苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸、山梨酸鉀、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯等。

27、優(yōu)化乳果糖口服凝膠的處方組成和用量，使其有更美觀的外觀性狀，合適的凝膠強(qiáng)度，使其口感清爽順滑易吞咽，不黏附在口腔粘膜上，無黏膩感，析水率低。本發(fā)明所述乳果糖口服凝膠適合所有人群，尤其適用于高齡老年人、嬰幼兒、兒童。

28、本發(fā)明還提供了上述乳果糖口服凝膠的制備方法，包括以下步驟：

29、(1)將部分或全部凝膠基質(zhì)材料加入水中，90℃～100℃加熱至少0.5h，使凝膠基質(zhì)材料充分溶脹，形成凝膠基質(zhì)溶液，50℃～70℃保溫備用；

30、(2)將乳果糖加入步驟(1)所得的凝膠基質(zhì)溶液中，充分?jǐn)嚢枞芙猓?/p>

31、(3)將ph調(diào)節(jié)劑、矯味劑或防腐劑中的一種或幾種加入步驟(2)所得的含有乳果糖的凝膠基質(zhì)溶液中，充分?jǐn)嚢枞芙猓?/p>

32、(4)保溫狀態(tài)下除氣泡；

33、(5)灌裝、冷卻，即得所述乳果糖口服凝膠；

34、以質(zhì)量百分比計(jì)，所述乳果糖口服凝膠中，乳果糖30％～70％、凝膠基質(zhì)材料0.05％～2％、ph調(diào)節(jié)劑、矯味劑、防腐劑總質(zhì)量0～1％，余量為水。

35、優(yōu)選地，所述ph調(diào)節(jié)劑、防腐劑的總質(zhì)量0.10％～0.80％。

36、步驟(1)工序可以在不同溫度下加入不同種類或者用量的凝膠基質(zhì)材料。有些凝膠基質(zhì)材料復(fù)配的組合物需要在本步驟加入部分乳果糖，以避免可能出現(xiàn)的鹽析現(xiàn)象。

37、有益效果：

38、(1)本發(fā)明提供了一種甜味較弱、口感好且適用人群廣的乳果糖軟果凍狀口服凝膠。

39、(2)本發(fā)明通過使用0.35wt％～1wt％的瓊脂、黃原膠或/和刺槐豆膠作為凝膠基質(zhì)材料，在一定工藝條件下溶脹在水中，將乳果糖溶解在凝膠基質(zhì)中，形成軟果凍狀凝膠，降低乳果糖口服時的甜度。

40、(3)本發(fā)明通過對凝膠基質(zhì)材料的種類和用量進(jìn)行研究，得到口感清爽順滑、容易吞咽，不黏附在口腔粘膜上，無黏膩感，且析水率低的乳果糖口服凝膠。

41、(4)本發(fā)明通過加入ph調(diào)節(jié)劑，使乳果糖口服凝膠具有較淡的酸酸甜甜的口感，改善適口性，提高患者順應(yīng)性。