本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑，提供了一種用于治療痛經(jīng)的皮膚外用制劑及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、痛經(jīng)伴隨下腹部疼痛、墜脹、腰酸，或伴有惡心、腹瀉、疲乏、頭痛等。中醫(yī)認(rèn)為痛經(jīng)的主要病因主要與肝、腎、脾等臟器緊密相關(guān)，是由氣滯、血瘀、寒濕凝滯、氣血虛弱所致。痛經(jīng)是常見的婦科癥狀之一，在臨床上分為兩類：原發(fā)性痛經(jīng)和繼發(fā)性痛經(jīng)。

2、現(xiàn)階段西醫(yī)臨床治療痛經(jīng)的方法有非甾體抗炎藥、口服避孕藥等激素類藥物及解熱鎮(zhèn)痛藥等，能夠在一定程度上緩解痛經(jīng)癥狀。雖然西藥及時(shí)止痛的效果十分明顯，但是疼痛緩解的效果一般難以維持，且容易反彈復(fù)發(fā)，長(zhǎng)期使用會(huì)對(duì)胃腸系統(tǒng)、中樞神經(jīng)產(chǎn)生影響，可誘發(fā)不良反應(yīng)。中醫(yī)藥在痛經(jīng)治療方面的優(yōu)勢(shì)巨大，已有上千年的歷史，通過中藥、中成藥、針灸、外敷治療等中醫(yī)手段，調(diào)理病患的身體機(jī)能，進(jìn)而使機(jī)體達(dá)到“陰陽調(diào)和”的狀態(tài)，中醫(yī)外治法逐漸成為痛經(jīng)治療的標(biāo)準(zhǔn)措施之一。

3、中國(guó)發(fā)明專利cn117919329a提供了一種暖宮貼的制備方法及其檢測(cè)方法，該方法主要為：取艾葉(炭)、肉桂粉碎成細(xì)粉，過篩，備用；取醋香附、制吳茱萸、當(dāng)歸、川芎、白芍(酒炒)、地黃、炙黃芪、續(xù)斷，碎斷后加入植物油浸泡，藥油煉至滴水成珠，熄火，略冷，去渣，濾過；取藥油加入紅丹化合，去火毒并加入細(xì)粉、松節(jié)油混合攪拌，灘涂，即得。該發(fā)明將艾附暖宮丸配方與黑膏藥制備方法相結(jié)合，以制作暖宮貼，然而該方法制備工藝繁瑣，且制得的黑膏藥暖宮貼存在火毒和過敏的問題，會(huì)導(dǎo)致癢、紅、腫、泡等諸多不良反應(yīng)。

4、中國(guó)發(fā)明專利cn105596633a公開了一種治療血虛氣滯所致的月經(jīng)不調(diào)的中藥丸及制備方法，所述中藥丸的各個(gè)組分及其質(zhì)量份比如下所示：艾葉(炭)5～15g、丹參5～18g、香附(醋制)7.5～15g、桂枝1.5～8g、吳茱萸(制)2.5～10g、肉桂2.5～7.5g、當(dāng)歸7.5～15g、川芎5～10g、白芍(酒炒)10～20g、地黃12～30g、黃芪(蜜炙)15～25g、續(xù)斷10～20g，蜂蜜適量。該發(fā)明提供的藥物藥效好、見效快，是一個(gè)標(biāo)本兼治的中藥良方，特別適合臨床使用。然而在實(shí)踐中，丸劑的不足之處在于使用不便，給老幼和吞咽困難的病人帶來不少麻煩；且該發(fā)明直接將原料粉碎與蜂蜜入藥，導(dǎo)致有效活性成分濃度過低、藥物生物利用度低的同時(shí)也會(huì)引入對(duì)人體有害的成分。

5、艾附暖宮丸以艾葉(炭)、香附(醋制)、吳茱萸(制)、肉桂、當(dāng)歸、黃芪(蜜炙)、白芍(酒炒)、地黃、川芎為處方藥材，于2002年首次獲批。艾葉(炭)：溫經(jīng)暖宮，散寒止痛，為主藥之一。香附(醋制)：疏肝解郁，調(diào)經(jīng)止痛，為主藥之一。吳茱萸(制)、肉桂：溫經(jīng)散寒通脈為輔藥。當(dāng)歸、川芎、白芍(酒炒)：活血祛瘀，養(yǎng)血調(diào)經(jīng)。地黃、炙黃芪、續(xù)斷：益氣滋陰養(yǎng)血具有理氣補(bǔ)血，暖宮調(diào)經(jīng)之功效的功效?！吨袊?guó)藥典》規(guī)定艾附暖宮丸制法：將處方中十味中藥粉碎成細(xì)粉，過篩，加入處方量的煉蜜，制成大蜜丸或小蜜丸；用法用量：每次9g，每日2-3次。艾附暖宮丸具有服用量大、不易于儲(chǔ)存等缺點(diǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種治療痛經(jīng)的皮膚外用制劑、制備方法及其在治療痛經(jīng)疾病中的用途。本發(fā)明在茱萸逍遙方、宣郁通經(jīng)方和艾附暖宮丸的基礎(chǔ)上首次篩選提出將艾附暖宮丸處方制備成安全性更高、吸收快、給藥方便的外用貼膏制劑，通過優(yōu)化處方和提取工藝，以及制劑工藝，將原方艾葉碳改用艾葉，旨在加快起效時(shí)間，搞高療效，減少藥物用量，所述經(jīng)皮給藥制劑相比口服劑量更少的情況下能夠顯著治療或者快速緩解痛經(jīng)癥狀，有效的調(diào)理氣血、溫經(jīng)散寒，行氣止痛，極大擴(kuò)展了處方的臨床價(jià)值及患者依從性，且本發(fā)明的工藝簡(jiǎn)單，降低了成本，適宜工業(yè)擴(kuò)大化生產(chǎn)。

2、為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：

3、本發(fā)明提供一種用于治療痛經(jīng)的皮膚外用制劑，所述中藥組合物的藥物成分由原料艾葉、香附、吳茱萸、肉桂、當(dāng)歸、川芎、白芍、地黃、黃芪和續(xù)斷制備而成。

4、所述艾葉包括但不限于艾葉、醋艾葉。

5、所述香附包括但不限于香附、醋香附、酒延胡索、四制香附及香附炭。

6、所述吳茱萸包括但不限于吳茱萸、石虎或疏毛吳茱萸。

7、所述川芎包括但不限于川芎、酒川芎、炒川芎及麩炒川芎。

8、所述當(dāng)歸包括但不限于當(dāng)歸、酒當(dāng)歸、土炒當(dāng)歸。

9、所述黃芪包括但不限于黃芪、制黃芪。

10、所述白芍包括但不限于白芍、酒白芍、醋白芍、土炒白芍。

11、所述地黃包括但不限于生地黃、熟地黃。

12、所述續(xù)斷包括但不限于續(xù)斷、酒續(xù)斷、鹽續(xù)斷。

13、進(jìn)一步地，所述藥物成分(原料)按質(zhì)量份數(shù)配比為：艾葉6-11份、香附12-20份、吳茱萸4-12份、肉桂1-3份、當(dāng)歸6-15份、川芎3-12份、白芍4-9份、地黃1-5份、黃芪4-8份、續(xù)斷1-9份。所述外用制劑包括搽劑、軟膏、貼膏、熱溶膠貼劑、酊劑、洗劑、油劑、乳劑、糊劑、硬膏、涂膜劑、凝膠、氣霧劑等。

14、進(jìn)一步優(yōu)選的，所述原料按質(zhì)量份數(shù)配比為：艾葉6份、香附12份、吳茱萸4份、肉桂1份、當(dāng)歸6份、川芎4份、白芍4份、地黃2份、黃芪4份、續(xù)斷3份。

15、進(jìn)一步地，所述皮膚外用制劑還包括藥學(xué)上可接受的載體組成。

16、本發(fā)明還提供一種所述的用于治療痛經(jīng)的皮膚外用制劑的制備方法，所述制備方法包括：將所述中藥組合物原料加入乙醇提取，提取液減壓濃縮得浸膏，所述浸膏與載體混合后，即可制成所述的皮膚外用制劑。

17、進(jìn)一步地，所述原料與乙醇的料液比為1：6-10(w/v)。

18、進(jìn)一步地，所述乙醇的濃度為30％-95％。

19、進(jìn)一步地，所述浸膏的相對(duì)密度為1.10-1.30。

20、進(jìn)一步地，所述提取次數(shù)為1-3次，1-3h/次。

21、進(jìn)一步地，所述制備方法包括：將所述中藥組合物原料加入6-10倍量體積的30％-95％乙醇提取，提取1-3次，1-3h/次，提取液減壓濃縮至相對(duì)密度1.10-1.30的浸膏。

22、進(jìn)一步地，所述浸膏加入輔料制成所述的皮膚外用制劑。

23、本發(fā)明還提供一種用于治療痛經(jīng)的皮膚外用貼膏劑，所述貼膏劑按照質(zhì)量份數(shù)配比為：上述皮膚外用制劑40-70份，可溶性淀粉4-12份，羧甲纖維素鈉5-15份，十六醇2.5-8份，羊毛脂3-10份，甘油8-20份，氮酮0.5-2份。

24、本發(fā)明還提供一種所述貼膏劑的制備方法，包括以下步驟：

25、步驟1：取處方量的十六醇、羊毛脂、甘油和氮酮，保溫熔融作為基質(zhì)，備用；

26、步驟2：取所述皮膚外用制劑加入至步驟1的基質(zhì)中，攪拌混合，加入羧甲纖維素鈉和可溶性淀粉混合，得藥膏；

27、步驟3：將藥膏均勻涂覆至壓敏膠貼上，覆蓋防粘膜，得到痛經(jīng)貼。

28、本發(fā)明還提供所述皮膚外用制劑在制備治療痛經(jīng)藥物中的應(yīng)用。

29、進(jìn)一步地，所述藥物為治療子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌病、月經(jīng)不調(diào)、痛經(jīng)和/或經(jīng)前期緊張綜合征的藥物。

30、茱萸逍遙貼來源于逍遙散與吳茱萸湯化裁，逍遙散處方：酒當(dāng)歸，酒白芍，柴胡，土炒白術(shù)，炙甘草，薄荷，畏姜片；吳茱萸湯處方：當(dāng)歸、肉桂、吳茱萸、牡丹皮、半夏、麥冬，防風(fēng)、細(xì)辛、藁本、干姜、茯苓、木香、炙甘草各3g。逍遙散可消散氣郁，搖動(dòng)血郁，而不傷正氣；吳茱萸湯用于治療胞中不虛，受風(fēng)寒后而致經(jīng)后疼痛。結(jié)合兩方化裁，用于治療原發(fā)性痛經(jīng)，最終處方為：吳茱萸、當(dāng)歸、白芍、丹皮、柴胡、肉桂、藁本、茯苓、干姜、炙甘草。

31、宣郁通經(jīng)貼來源于宣郁通經(jīng)湯，是《傅青主女科》中的一個(gè)方劑，用于治療經(jīng)水未來腹先疼，疼痛數(shù)日后，經(jīng)來多黑色血塊。處方為：白芍、當(dāng)歸、丹皮、炒山梔、白芥子、香附、柴胡、川郁金、黃芩、炙甘草。

32、艾附暖宮貼來源于艾附暖宮丸，來源《仁齋直指附遺》卷二十六，為藥典收載品種。用于血虛氣滯、下焦虛寒所致的月經(jīng)不調(diào)、痛經(jīng)，癥見行經(jīng)后錯(cuò)、經(jīng)量少、有血塊、小腹疼痛、經(jīng)行小腹冷痛喜熱、腰膝痠痛。處方為：艾葉、香附、吳茱萸、肉桂、當(dāng)歸、川芎、白芍、地黃、黃芪、續(xù)斷。

33、本發(fā)明取得的有益效果是：

34、(1)本發(fā)明篩選獲得一種適宜外貼治療痛經(jīng)的處方，并通過制備工藝的優(yōu)化，處方中藥物經(jīng)本發(fā)明制備工藝提取后的浸膏在痛經(jīng)試驗(yàn)和在體子宮收縮試驗(yàn)中均取得了顯著性的效果，能夠顯著治療或者緩解痛經(jīng)癥狀，有效的調(diào)理氣血、溫經(jīng)散寒，行氣止痛，相較于口服劑量更少，藥物釋藥速度高以及靶向性強(qiáng)，起效時(shí)間快，可以為治療痛經(jīng)等癥狀提供有效、穩(wěn)定、安全、可靠的解決辦法。

35、(2)本發(fā)明首次提出將處方制備成安全性更高、吸收快、給藥方便的皮膚外用制劑，外用中藥組合物直接作用于患處，不經(jīng)過胃腸道，無藥物首過效應(yīng)，可通過透皮吸收而迅速起效。且本發(fā)明的工藝優(yōu)選對(duì)全處方醇提，無需對(duì)不同藥味作不同的提取處理，減少了操作的步驟、降低了成本，工藝簡(jiǎn)單，適宜工業(yè)擴(kuò)大化生產(chǎn)。

36、(3)本發(fā)明將服用量大的艾附暖宮丸制備成外用制劑，通過本發(fā)明工藝方法，提取藥材中的活性物質(zhì)，在使用相當(dāng)劑量活性物質(zhì)的情況下，肚臍外用的給藥方式相較于口服給藥具有更好的治療痛經(jīng)效果，肚臍外用的精準(zhǔn)給藥方式能夠明顯降低用藥量。

37、(4)本發(fā)明還提供了一種用于治療痛經(jīng)的皮膚外用貼膏劑，所述貼膏劑按照質(zhì)量份數(shù)配比為：藥物成分40-70份，可溶性淀粉4-12份，羧甲纖維素鈉5-15份，十六醇2.5-8份，羊毛脂3-10份，甘油8-20份，氮酮0.5-2份。所制備的外用貼膏劑治療痛經(jīng)的效果優(yōu)于醇提濃縮液，即本發(fā)明的制劑工藝能夠有利于活性物質(zhì)的透皮與吸收。此外，相對(duì)于傳統(tǒng)的黑膏藥，避免了使用紅丹導(dǎo)致的重金屬鉛超標(biāo)問題，經(jīng)本發(fā)明的制劑工藝進(jìn)一步制備成外用制劑后，能顯著提高制劑的適用性、穩(wěn)定性和有效性。