本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種克唑替尼膠囊及其制備方法。

背景技術(shù)：

1、克唑替尼是由輝瑞公司研制開發(fā)的一種酪氨酸激酶受體抑制劑，2011年8月獲美國fda批準上市，劑型為膠囊劑，商品名為2012年10月在歐洲上市，2013年獲cfda批準在中國上市，商品名為賽可瑞，規(guī)格為200mg和250mg?？诉蛱婺崾且环N高度選擇性的酪氨酸激酶受體抑制劑，可阻斷酪氨酸激酶的活性，通過抑制細胞信號轉(zhuǎn)導抑制腫瘤細胞的生長、增殖，并促進腫瘤細胞凋亡，達到抗癌的目的。臨床上用于間變性淋巴瘤激酶(alk)陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌(nsclc)患者的治療，也用于ros1陽性的晚期非小細胞肺癌(nsclc)患者的治療。

2、克唑替尼為bcsⅳ類，溶解度具有ph依賴性，ph從1到8.4，溶解度降低10倍以上。本品生物利用度低，據(jù)原研進口克唑替尼膠囊xalkori的進口說明書，克唑替尼的平均絕對生物利用度為43％，范圍為32％～66％。本品規(guī)格較大，上市規(guī)格為200mg與250mg，這可能與原料藥溶解特性，以及生物利用度低有關(guān)。本品臨床推薦劑量為250mg口服，每日兩次。另一方面，本品的不良反應(yīng)會影響本品使用，需進行劑量調(diào)整，減少為200mg每日兩次，或者250mg每日一次，如無法耐受，則永久停藥。

3、為了解決規(guī)格較大的難溶性藥物的生物利用度較低的問題，通常會利用制劑手段提高溶出度，進而提高其生物利用度，這是藥物制劑科研工作者的重要任務(wù)，也具有一定挑戰(zhàn)性，制劑研發(fā)人員為此做了大量的研究工作。

4、中國專利申請201410017288.3公開了一種克唑替尼分散片，該技術(shù)方案采用濕法制粒工藝，含有酸化劑，用酸化劑將主藥包裹，具有崩解速度快的特點。該分散技術(shù)雖稱能提高生物利用度，但并未給出相應(yīng)實驗結(jié)果，其技術(shù)效果并沒有得到驗證。

5、中國專利申請201410154688.9公開了一種克唑替尼膠囊，采用流化床制粒，然后混合、灌裝。該技術(shù)方案制粒時需采用80％乙醇溶液，商業(yè)化生產(chǎn)時存在安全隱患。

6、中國專利申請201710275327.3公開了一種包含克唑替尼的藥物組合物，賦形劑占藥物組合物的重量百分比為30％-35％，同時明確了克唑替尼的粒度分布要求。該技術(shù)方案采用干法制粒工藝，輔料用量低，可以提高病人用藥順應(yīng)性，降低制劑成本，但對溶出度未作出改善。

7、中國專利申請202210956158.0公開了一種克唑替尼脂質(zhì)體固體制劑，其脂質(zhì)體由克唑替尼、磷脂、膽固醇組成，再制備成膠囊形式。該方案采用脂質(zhì)體技術(shù)，對提高生物利用度具有一定作用，但不足的是脂質(zhì)體制備樣品，多限于實驗室研究，難以進行放大與商業(yè)化生產(chǎn)。

8、中國專利申請cn202211669332.x公開了一種克唑替尼膠囊的制備方法，該技術(shù)方案處方中含有預(yù)膠化淀粉、羧甲淀粉鈉、微粉硅膠、硬脂酸鎂，其工藝為粉末直混，其中預(yù)膠化淀粉需要進行微粉化處理，需控制粒徑。該膠囊雖提高了溶出，但未見對生物利用度有改善。另外，采用直混裝填工藝，物料流動性差，商業(yè)化生產(chǎn)存在困難。

9、中國專利申請202310749155.4公開了一種固體分散體形式的克唑替尼組合物，其制備方法為溶劑法，通過將主藥與纖維素衍生物溶解于二氯甲烷等有機溶劑中進行樣品制備。該技術(shù)方案制備的樣品，具有更高的瞬時溶解度和溶出速度，這也是固體分散體技術(shù)具有的典型特性。但是另一方面，采用溶劑法制備固體分散體，由于需使用有機溶劑，會帶來環(huán)保與職業(yè)健康方面問題，商業(yè)化生產(chǎn)亦存在困難。

10、綜上所述，目前對于提高克唑替尼膠囊的生物利用度這一關(guān)鍵技術(shù)難點，現(xiàn)有技術(shù)方案多采用速釋制劑設(shè)計，也有使用脂質(zhì)體、固體分散體等特殊制劑方式，這類技術(shù)方案存在生產(chǎn)工藝復雜、生產(chǎn)成本高、工藝流動性差、需用有機溶劑等問題，不利于商業(yè)化生產(chǎn)和環(huán)保。

11、為了解決上述問題，本發(fā)明人將克唑替尼膠囊設(shè)計成同時包含緩釋顆粒與速釋顆粒兩部分，同時根據(jù)主藥特性，經(jīng)大量實驗完善處方，從而獲得高溶出度和高生物利用度的克唑替尼膠囊。該膠囊采用常規(guī)干法制粒工藝制備，方便商業(yè)化生產(chǎn)，同時提高了生物利用度，從而完成了本發(fā)明。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于提供一種克唑替尼膠囊及其制備方法。本發(fā)明的克唑替尼膠囊，具有更高的生物利用度。

2、為解決本發(fā)明的目的，提供如下技術(shù)方案。

3、在一實施方案中，本發(fā)明的一種克唑替尼膠囊，包含速釋顆粒和緩釋顆粒，以及任選的顆粒外加輔料,其中，緩釋顆粒與速釋顆粒重量比例為3:7～7:3，優(yōu)選重量比例為4:6～7:3。

4、在一實施方案中，本發(fā)明的一種克唑替尼膠囊，顆粒外加輔料選自硬脂酸鎂和膠態(tài)二氧化硅中的一種或二種。

5、在一實施方案中，緩釋顆粒部分與速釋顆粒部分，克唑替尼在每部分顆粒中的重量份數(shù)為50份。優(yōu)選的，本發(fā)明的一種克唑替尼膠囊，所述緩釋顆粒包含克唑替尼50份、親水凝膠型骨架材料15份～35份、有機酸12份～32份、填充劑0份～7份、潤滑劑1份～1.5份，均以重量份計。

6、優(yōu)選的，本發(fā)明的一種克唑替尼膠囊，所述速釋顆粒包含：克唑替尼50份、填充劑40份～44份、崩解劑3份～6份、潤滑劑1份～1.5份，均以重量份計。

7、優(yōu)選的，本發(fā)明的克唑替尼膠囊，所述親水凝膠型骨架材料選自羥丙甲基纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、海藻酸鈉、黃原膠中的一種或兩種，更優(yōu)選羥丙甲基纖維素。

8、優(yōu)選的，本發(fā)明的克唑替尼膠囊，所述有機酸選自富馬酸、己二酸、檸檬酸和琥珀酸中的一種或兩種，更優(yōu)選富馬酸。

9、優(yōu)選的，本發(fā)明的克唑替尼膠囊，所述填充劑選自微晶纖維素、無水磷酸氫鈣、硫酸鈣和碳酸鈣中的一種或兩種。

10、具體的，本發(fā)明的克唑替尼膠囊，緩釋顆粒中的填充劑優(yōu)選為微晶纖維素；速釋顆粒中的所述填充劑選自微晶纖維素、無水磷酸氫鈣、硫酸鈣和碳酸鈣中的一種或兩種。

11、優(yōu)選的，本發(fā)明的克唑替尼膠囊，所述潤滑劑為硬脂酸鎂。

12、優(yōu)選的，本發(fā)明的克唑替尼膠囊，崩解劑選自羧甲淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、和交聯(lián)羧甲纖維素鈉中的一種或多種。

13、在一些實施方案中，本發(fā)明的克唑替尼膠囊，克唑替尼粒徑d(0.9)≤230μm。

14、在另一實施方案中，本發(fā)明還提供一種克唑替尼膠囊的制備方法，該方法包含：

15、(1)緩釋顆粒制備

16、將處方量的克唑替尼、親水凝膠型骨架材料、有機酸及任選的其他藥學上可接受的輔劑混合后采用干法制粒，制備成顆粒；

17、(2)速釋顆粒制備

18、將處方量的克唑替尼、填充劑、崩解劑及任選的其他藥學上可接受的輔劑混合后采用干法制粒，制備成顆粒；

19、(3)顆?？偦?/p>

20、將步驟(1)獲得的緩釋顆粒與步驟(2)獲得的速釋顆粒，以及外加輔料，用混合機混合均勻；

21、(4)充填膠囊，將步驟(3)的總混顆粒裝入膠囊。

22、其中，所述外加輔料自選硬脂酸鎂和膠態(tài)二氧化硅中的一種或兩種。

23、本發(fā)明的研發(fā)構(gòu)思主要在于：克唑替尼為bcsiv類，溶解度呈明顯ph依賴性，低ph溶解度高，高ph溶解度低。體外溶出研究過程中發(fā)現(xiàn)，ph升高過程中，主藥克唑替尼會從介質(zhì)中析出，體外與體內(nèi)溶出過程表現(xiàn)具有相關(guān)性，膠囊口服后，主藥先在胃中溶解，隨著胃腸道后續(xù)部位ph升高，導致克唑替尼再次析出(固體)，從而影響主藥吸收，從而降低生物利用度。另外，本發(fā)明人在克唑替尼膠囊的生物等效性研究中發(fā)現(xiàn)，隨著cmax增加，出現(xiàn)auc減小的情況，可能是由于cmax增加，引起更多克唑替尼析出，導致生物利用度降低。根據(jù)主藥克唑替尼的上述性質(zhì)特點，以及實驗結(jié)果，本發(fā)明人在膠囊研究過程中，驚奇發(fā)現(xiàn)，將部分克唑替尼速釋顆粒替代為緩釋顆粒，形成速釋顆粒與緩釋顆?；旌衔?，同時，在緩釋顆粒中加入有機酸，能夠使主藥在胃腸道較高ph部位不再析出或析出量更少。這種設(shè)計，能讓藥物分階段溶出，減小主藥析出風險，從而增大生物利用度。經(jīng)過大量實驗研究，確定了緩釋顆粒完整處方，緩釋顆粒與速釋顆粒質(zhì)量配比，達到了本發(fā)明的目的。

24、本發(fā)明的有益效果：體外溶出對比研究表明，本發(fā)明的緩釋顆粒，具有緩釋作用，提示本發(fā)明膠囊，在體內(nèi)也有緩釋作用，能減少主藥析出風險。模擬胃腸道主藥析出試驗表明，本發(fā)明的囊，能夠在更高ph腸道部位溶解，從而減小體內(nèi)主藥析出風險。進一步的，血藥濃度測定表明，本發(fā)明的膠囊，具有更高的生物利用度。

25、克唑替尼為bcsiv類，為低溶解性、低滲透性，同時半衰期為42h左右，本身具有蓄積性，本領(lǐng)域公知，具有這些性質(zhì)的藥物，都不適合制備成緩釋制劑。令人意外的是，本發(fā)明將緩釋顆粒應(yīng)用于克唑替尼膠囊中，卻有助于提高其生物利用度。