本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥，尤其涉及一種布比卡因緩釋凝膠注射液及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、術(shù)后疼痛即手術(shù)后出現(xiàn)的疼痛，屬急性疼痛的一種，主要是手術(shù)本身造成的急性創(chuàng)傷(切口)的刺激引起的，一般高峰期是術(shù)后24-48h，持續(xù)時(shí)間通常不超過7天，但若在疼痛初期未進(jìn)行有效控制，則可能發(fā)展為術(shù)后慢性疼痛，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。

2、布比卡因(bupivacaine)是臨床上經(jīng)常使用的酰胺類局麻藥，因局麻作用時(shí)間較長、感覺及運(yùn)動(dòng)阻滯分離明顯且麻醉作用效能強(qiáng)，被廣泛應(yīng)用于腰麻、硬膜外麻醉、臂叢神經(jīng)阻滯、各類術(shù)后麻醉鎮(zhèn)痛以及一部分長期劇烈的癌痛治療。布比卡因上市的首款產(chǎn)品為鹽酸布比卡因注射液，由美國hospira公司于1972年開發(fā)上市，商品名為marcaine，用于外科手術(shù)、口腔手術(shù)、診斷和治療手術(shù)以及產(chǎn)科手術(shù)的麻醉和止痛，由于半衰期較短，單次注射只可維持5h左右的鎮(zhèn)痛效果，為滿足鎮(zhèn)痛需求，臨床上通常采用導(dǎo)管體內(nèi)植入、自控式鎮(zhèn)痛泵以及神經(jīng)破壞等方式給藥用以維持治療效果，這不僅給患者帶來不必要的痛苦和身心傷害，同時(shí)也浪費(fèi)了醫(yī)療資源，增加了醫(yī)療費(fèi)用。因此，開發(fā)布比卡因長效制劑不僅可減少注射次數(shù)，降低治療費(fèi)用，減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，也可減少醫(yī)療資源耗費(fèi)和運(yùn)輸費(fèi)，具有巨大的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)效益。

3、由美國pacira制藥公司開發(fā)的布比卡因脂質(zhì)體注射液(商品名為exparel)是第一個(gè)被批準(zhǔn)用于臨床的脂質(zhì)體局麻藥，是基于depofoam技術(shù)生產(chǎn)的蜂窩狀結(jié)構(gòu)的多囊脂質(zhì)體，單劑量直接注射可產(chǎn)生長達(dá)72h的鎮(zhèn)痛作用。2011年exparel被首次批準(zhǔn)，應(yīng)用于局部浸潤麻醉，2018年進(jìn)一步被批準(zhǔn)用于肌間溝錄入的臂叢神經(jīng)阻滯，在隆胸手術(shù)、全膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)和腹股溝疝修補(bǔ)手術(shù)等多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中較鹽酸布比卡因注射液展現(xiàn)出多種優(yōu)勢，但exparel存在囊泡容易破裂、包埋率和載藥量有限、穩(wěn)定性較差的缺陷。美國durect公司開發(fā)了布比卡因凝膠溶液(商品名為posimir)，該技術(shù)核心是乙酸異丁酸蔗糖酯(saib)、苯甲醇和布比卡因共混成液體進(jìn)而注射后形成可持續(xù)釋放的藥物儲(chǔ)庫，目前僅適用于關(guān)節(jié)腔給藥，且臨床數(shù)據(jù)顯示，其可持續(xù)釋放僅能維持24h。

4、因此，有必要開發(fā)一種可注射用的更長效的緩釋制劑及制備方法，以解決上述問題。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種布比卡因緩釋凝膠注射液及其制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明提供的布比卡因緩釋凝膠注射液具有較高的載藥量和較低的突釋水平，給藥方便，可延長至5-7天內(nèi)釋放包載的布比卡因，起效迅速，并可發(fā)揮持續(xù)的鎮(zhèn)痛作用。

2、為達(dá)此目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：

3、第一方面，本發(fā)明提供了一種布比卡因緩釋凝膠注射液，所述布比卡因緩釋凝膠注射液的組分包括布比卡因、可降解聚合物、堿性助劑和生物相容性有機(jī)溶媒。

4、以有機(jī)溶媒作為生物可降解聚合物稀釋劑制備凝膠儲(chǔ)庫時(shí)，通常面臨因初期有機(jī)溶劑的擴(kuò)散而導(dǎo)致突釋過高的問題。本發(fā)明意外的發(fā)現(xiàn)，堿性助劑的加入，可有效控制布比卡因的突釋，分析其原因可能是堿性助劑與聚合物酸性基團(tuán)發(fā)生相互作用，增加了粘度，進(jìn)而減緩了聚合物的降解同時(shí)延緩了突釋。

5、此外，堿性助劑在體內(nèi)與藥物一同溶出，可有效改善生物聚合物降解造成的酸性環(huán)境，進(jìn)而減少布比卡因在酸性環(huán)境中的質(zhì)子化，在一定程度上避免了質(zhì)子化的布比卡因電離后無法進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞的障礙，從而有效延長了布比卡因的鎮(zhèn)痛效果。

6、優(yōu)選地，按質(zhì)量份數(shù)計(jì)，所述布比卡因緩釋凝膠注射液的組分包括布比卡因1份、可降解聚合物0.2-10份、堿性助劑0.01-2份和生物相容性有機(jī)溶媒0.5-300份。

7、優(yōu)選地，按質(zhì)量份數(shù)計(jì)，所述布比卡因緩釋凝膠注射液的組分包括布比卡因1份、可降解聚合物0.5-6份、堿性助劑0.04-0.3份和生物相容性有機(jī)溶媒1-20份。

8、本發(fā)明中，可降解聚合物例如可以是0.5份、1份、2份、4份、6份等；堿性助劑例如可以是0.04份、0.08份、0.12份、0.24份、0.3份等；生物相容性有機(jī)溶媒例如可以是1份、5份、10份、15份、20份等。

9、優(yōu)選地，所述可降解聚合物包括聚乳酸-聚乙二醇共聚物(pela)、丙交酯-乙交酯共聚物(plga)或聚丙交酯(pla)中的任意一種或至少兩種的組合。

10、優(yōu)選地，所述聚乳酸-聚乙二醇共聚物中，聚乙二醇的百分含量為2-40％(例如可以是2％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％等)，優(yōu)選為5-30％。

11、優(yōu)選地，所述丙交酯-乙交酯共聚物中，丙交酯和乙交酯的摩爾比為50:50-85:15(例如可以是50:50、60:40、70:30、80:20、85:15等)，優(yōu)選為75:25-85:15。

12、優(yōu)選地，所述可降解聚合物的分子量為5-30kda(例如可以是5kda、10kda、15kda、20kda、25kda、30kda等)，優(yōu)選為10-25kda。

13、優(yōu)選地，所述生物相容性有機(jī)溶媒包括n-甲基吡咯烷酮(nmp)、二甲基亞砜(dmso)、丙酮、2-吡咯烷酮、碳酸丙烯酯、甘油三醋酸酯、苯酸芐酯或丙二醇的任意一種或至少兩種的組合，優(yōu)選為n-甲基吡咯烷酮。

14、優(yōu)選地，所述堿性助劑包括精氨酸、賴氨酸、氫氧化鎂、氫氧化鈣、碳酸鈣、碳酸鎂、氫氧化鋁、碳酸氫鈉或鎂鋁合劑中的任意一種或至少兩種的組合。

15、優(yōu)選地，所述堿性助劑包括精氨酸(arg)或賴氨酸(lys)中的任意一種或兩種的組合。

16、第二方面，本發(fā)明提供了一種根據(jù)第一方面所述的布比卡因緩釋凝膠注射液的制備方法，所述制備方法包括以下步驟：

17、(1)將可降解聚合物、生物相容性有機(jī)溶媒和堿性助劑混合，得到緩釋溶液；

18、(2)將布比卡因加入緩釋溶液中，攪拌溶解，得到所述布比卡因緩釋凝膠注射液。

19、第三方面，本發(fā)明提供了一種根據(jù)第一方面所述的布比卡因緩釋凝膠注射液在制備鎮(zhèn)痛或局部麻醉產(chǎn)品中應(yīng)用。

20、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明至少具有以下有益效果：

21、(1)本發(fā)明采用可降解聚合物作為緩釋材料，配以堿性助劑，有效控制了布比卡因緩釋凝膠注射液中藥物的突釋，延長了作用時(shí)間，降低了給藥次數(shù)和毒副作用，且其在體內(nèi)起效較快，具有優(yōu)異的鎮(zhèn)痛效果。

22、(2)本發(fā)明提供的制備方法工藝簡單，制備過程中無藥物損失，載藥量高，有利于放大生產(chǎn)。

技術(shù)特征：

1.一種布比卡因緩釋凝膠注射液，其特征在于，所述布比卡因緩釋凝膠注射液的組分包括布比卡因、可降解聚合物、堿性助劑和生物相容性有機(jī)溶媒。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的布比卡因緩釋凝膠注射液，其特征在于，按質(zhì)量份數(shù)計(jì)，所述布比卡因緩釋凝膠注射液的組分包括布比卡因1份、可降解聚合物0.2-10份、堿性助劑0.01-2份和生物相容性有機(jī)溶媒0.5-300份；

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的布比卡因緩釋凝膠注射液，其特征在于，所述可降解聚合物包括聚乳酸-聚乙二醇共聚物、丙交酯-乙交酯共聚物或聚丙交酯中的任意一種或至少兩種的組合。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的布比卡因緩釋凝膠注射液，其特征在于，所述聚乳酸-聚乙二醇共聚物中，聚乙二醇的百分含量為2-40％，優(yōu)選為5-30％；

5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的布比卡因緩釋凝膠注射液，其特征在于，所述可降解聚合物的分子量為5-30kda，優(yōu)選為10-25kda。

6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的布比卡因緩釋凝膠注射液，其特征在于，所述生物相容性有機(jī)溶媒包括n-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜、丙酮、2-吡咯烷酮、碳酸丙烯酯、甘油三醋酸酯、苯酸芐酯或丙二醇的任意一種或至少兩種的組合。

7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的布比卡因緩釋凝膠注射液，其特征在于，所述堿性助劑包括精氨酸、賴氨酸、氫氧化鎂、氫氧化鈣、碳酸鈣、碳酸鎂、氫氧化鋁、碳酸氫鈉或鎂鋁合劑中的任意一種或至少兩種的組合。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的布比卡因緩釋凝膠注射液，其特征在于，所述堿性助劑包括精氨酸或賴氨酸中的任意一種或兩種的組合。

9.一種根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述的布比卡因緩釋凝膠注射液的制備方法，所述制備方法包括以下步驟：

10.一種根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述的布比卡因緩釋凝膠注射液在制備鎮(zhèn)痛或局部麻醉產(chǎn)品中應(yīng)用。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及一種布比卡因緩釋凝膠注射液及其制備方法和應(yīng)用，所述布比卡因緩釋凝膠注射液的組分包括布比卡因、可降解聚合物、堿性助劑和生物相容性有機(jī)溶媒。本發(fā)明提供的布比卡因緩釋凝膠注射液具有較高的載藥量和較低的突釋水平，給藥方便，可延長至5?7天內(nèi)釋放包載的布比卡因，起效迅速，并可在體內(nèi)發(fā)揮持續(xù)的鎮(zhèn)痛作用。

技術(shù)研發(fā)人員：郭光明,王玉霞,郝冬霞,劉美娟
受保護(hù)的技術(shù)使用者：北京博恩特藥業(yè)有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/6