本發(fā)明屬于小分子化學(xué)藥物領(lǐng)域，涉及cpth2改善lxr激動(dòng)劑引發(fā)的肝臟脂肪變性的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、肝臟脂肪變性是指由于肝細(xì)胞脂肪代謝失衡而導(dǎo)致的胞漿內(nèi)出現(xiàn)脂肪滴。發(fā)生脂肪變性的機(jī)制比較復(fù)雜，包括脂肪合成或輸入過多，脂肪氧化利用障礙和脂蛋白形成和輸出障礙等。肝臟核受體(lxr)是膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)途徑的主要調(diào)節(jié)劑，lxr激動(dòng)劑(如：第一代合成lxr激動(dòng)劑，t0901317、gw3965是lxrα和lxrβ的完全激動(dòng)劑，并且已被證明可在體外和體內(nèi)誘導(dǎo)lxr靶基因的表達(dá))能夠促進(jìn)小鼠和人類細(xì)胞中的膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)，在抗擊心血管疾病中具有重要意義。但lxr的脂肪生成作用會(huì)使肝臟甘油三酯水平不良增加，進(jìn)而導(dǎo)致肝臟脂肪變性，這成為lxr激動(dòng)劑作為心血管疾病藥物開發(fā)的重大障礙。不過，科學(xué)家還在尋找選擇性lxr修飾劑，但由于lxrα和lxrβ的配體結(jié)合域具有高度相似的氨基酸序列，這項(xiàng)工作變得復(fù)雜，如進(jìn)入臨床的lxr-623、cs-8080因?yàn)椴涣挤磻?yīng)和未知安全性而終止。這就提示或許可以通過聯(lián)合用藥不影響lxr激動(dòng)劑作用效果的同時(shí)，改善其副作用。

2、

3、cpth2，環(huán)戊亞甲基-[4-(4′-氯苯基)噻唑-2-基)腙，化學(xué)結(jié)構(gòu)如式(i)所示，是有效的組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶(hat)抑制劑，可選擇性地抑制gcn5對(duì)組蛋白h3的乙?；?。已用于抑制皮質(zhì)培養(yǎng)物、芽細(xì)胞和天然殺傷性t細(xì)胞(inkt)中的組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶。

4、組蛋白乙酰化受組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶(hat)調(diào)控。hat包括如myst家族、gcn5相關(guān)n-乙酰轉(zhuǎn)移酶((gnats))家族和p300/creb結(jié)合蛋白家族等多個(gè)家族。不同類型的hat可能乙?；煌M蛋白的不同位點(diǎn)，如h3k9,h3k14,h4k8,h4k16等，從而調(diào)控不同基因的表達(dá)，在不同的疾病當(dāng)中發(fā)揮不同的作用。如gnats家族成員gcn5可明顯促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子啟動(dòng)子區(qū)h3k9的乙酰化,恢復(fù)內(nèi)源性骨髓干細(xì)胞功能,減輕骨質(zhì)疏松小鼠骨內(nèi)血管生成缺陷；myst家族成員tip60調(diào)控setdb1啟動(dòng)子區(qū)h3k9和h3k27乙?；?，抑制肺腺癌細(xì)胞的侵襲遷移能力；p300/creb結(jié)合蛋白家族成員p300/cbp介導(dǎo)pai-1和p21的啟動(dòng)子組蛋白h3k9和h3k14乙?；?，使pai-1和p21的表達(dá)增加，腎臟纖維化加重。

5、gcn5又稱kat2a，是gnats家族的成員，具有hat催化結(jié)構(gòu)域，其催化活性在整個(gè)真核生物中是高度保守的，可通過促進(jìn)組蛋白h3賴氨酸9乙?；?h3k9ac)和h3賴氨酸14乙酰化(h3k14ac)來發(fā)揮調(diào)控作用。gcn5在不同類型疾病的發(fā)病機(jī)理中的作用已得到廣泛研究，如癌癥，糖尿病，多藥耐藥性，神經(jīng)系統(tǒng)疾病等。然而，gcn5在肝臟脂質(zhì)代謝中的作用尚不清楚，作為靶點(diǎn)用于干預(yù)改善肝臟脂肪變性的研究未見報(bào)道。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的上述不足，提供cpth2在制備改善lxr激動(dòng)劑引發(fā)的肝臟脂肪變性的藥物中的應(yīng)用。

2、本發(fā)明的另一目的是提供cpth2聯(lián)合lxr激動(dòng)劑在制備治療肝臟脂肪變性的藥物中的應(yīng)用。

3、本發(fā)明的又一目的是提供一種治療肝臟脂肪變性的藥物組合物及其應(yīng)用。

4、本發(fā)明的目的可通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：

5、cpth2在制備改善lxr激動(dòng)劑引發(fā)的肝臟脂肪變性的藥物中的應(yīng)用。

6、作為本發(fā)明的一種優(yōu)選，所述的lxr激動(dòng)劑選自t0901317或gw3965。

7、lxr激活已被證明對(duì)嚙齒動(dòng)物和靈長(zhǎng)類動(dòng)物既有理想的結(jié)果(增加膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn))，也有不良的結(jié)果(增加肝臟脂肪生成)。我們的研究表明，cpth2與lxr激動(dòng)劑聯(lián)合使用可以緩解肝臟中甘油三酯(tg)、血清中肝損傷的指標(biāo)谷草轉(zhuǎn)氨酶(ast)和谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alt)的增加。

8、cpth2聯(lián)合lxr激動(dòng)劑在制備治療肝臟脂肪變性的藥物中的應(yīng)用。

9、作為本發(fā)明的一種優(yōu)選，所述的lxr激動(dòng)劑選自t0901317或gw3965。

10、作為本發(fā)明的一種優(yōu)選，cpth2聯(lián)合lxr激動(dòng)劑能夠降低肝臟脂肪變性患者血清tg、tc、ldl-c、alt、ast和肝臟tg、tc水平，降低脂質(zhì)積累。

11、一種治療肝臟脂肪變性的藥物組合物，以cpth2和lxr激動(dòng)劑為有效成分。

12、作為本發(fā)明的一種優(yōu)選，所述的lxr激動(dòng)劑選自t0901317或gw3965。

13、作為本發(fā)明的一種優(yōu)選，還包含將所述的有效成分制備成藥物制劑的輔料。

14、作為本發(fā)明的一種優(yōu)選，所述的藥物制劑的劑型為片劑、膠囊劑、注射劑。

15、本發(fā)明所述的藥物組合在制備治療肝臟脂肪變性的藥物中的應(yīng)用。

16、有益效果：

17、本發(fā)明實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)給予lxr激動(dòng)劑t0901317的小鼠肝重和肝重體重比上升，同時(shí)與模型組相比，肝臟tg、血清肝損傷指標(biāo)alt、ast水平異常升高。不過，lxr激動(dòng)劑t0901317治療小鼠的血清中的tg、tc、ldl-c含量和肝臟中的tc含量較模型組顯著降低。與此不同，在lxr激動(dòng)劑t0901317和cpth2聯(lián)合治療小鼠中我們發(fā)現(xiàn)，其血清tg、tc、ldl-c、alt、ast和肝臟tg、tc水平都進(jìn)一步降低。最后，肝臟蘇木精和伊紅(h&e)和油紅o染色顯示lxr激動(dòng)劑t0901317和cpth2共同給藥顯著降低了hfd喂養(yǎng)小鼠的脂質(zhì)積累?？傊?，這些數(shù)據(jù)表明lxr激動(dòng)劑和cpth2聯(lián)合使用可能發(fā)揮協(xié)同降脂作用。

技術(shù)特征：

1.cpth2在制備改善lxr激動(dòng)劑引發(fā)的肝臟脂肪變性的藥物中的應(yīng)用。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于,所述的lxr激動(dòng)劑選自t0901317或gw3965。

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其特征在于,所述的lxr激動(dòng)劑能夠緩解lxr激動(dòng)劑引發(fā)的肝臟中甘油三酯、血清中肝損傷指標(biāo)的增加；所述的血清中肝損傷指標(biāo)為谷草轉(zhuǎn)氨酶ast和谷丙轉(zhuǎn)氨酶alt。

4.cpth2聯(lián)合lxr激動(dòng)劑在制備治療肝臟脂肪變性的藥物中的應(yīng)用。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其特征在于,所述的lxr激動(dòng)劑選自t0901317或gw3965。

6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其特征在于,cpth2聯(lián)合lxr激動(dòng)劑能夠降低肝臟脂肪變性患者血清tg、tc、ldl-c、alt、ast和肝臟tg、tc水平，降低脂質(zhì)積累。

7.一種治療肝臟脂肪變性的藥物組合物，其特征在于，以cpth2和lxr激動(dòng)劑為有效成分。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其特征在于，所述的lxr激動(dòng)劑選自t0901317或gw3965。

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其特征在于，還包含將所述的有效成分制備成藥物制劑的輔料。

10.權(quán)利要求7～9中任一項(xiàng)所述的藥物組合在制備治療肝臟脂肪變性的藥物中的應(yīng)用。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了CPTH2改善LXR激動(dòng)劑引發(fā)的肝臟脂肪變性的應(yīng)用。LXR激活已被證明對(duì)嚙齒動(dòng)物和靈長(zhǎng)類動(dòng)物既有理想的結(jié)果(增加膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn))，也有不良的結(jié)果(增加肝臟脂肪生成)。我發(fā)明研究表明，CPTH2與LXR激動(dòng)劑聯(lián)合使用可以緩解肝臟中甘油三酯(TG)、血清中肝損傷的指標(biāo)谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)和谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)的增加。因此，CPTH2可在制備改善LXR激動(dòng)劑引發(fā)的肝臟脂肪變性的藥物中應(yīng)用。CPTH2聯(lián)合LXR激動(dòng)劑可在制備治療肝臟脂肪變性的藥物中應(yīng)用。

技術(shù)研發(fā)人員：鄭祖國(guó),蕭海濤,王勇丹,金晶,李萍
受保護(hù)的技術(shù)使用者：中國(guó)藥科大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/2