本公開涉及通過顱外施用梭菌衍生物治療癲癇發(fā)作的方法和抑制局灶性癲癇發(fā)作發(fā)展為全身性癲癇發(fā)作的方法。

背景技術(shù)：

1、癲癇發(fā)作通常與異常的陣發(fā)性腦電活動有關(guān)。癲癇發(fā)作的臨床表現(xiàn)可包括由患者或觀測器感知到的意識和運(yùn)動、感覺、自主性或精神性事件的改變。通常，癲癇發(fā)作導(dǎo)致暫時性意識喪失、抽搐、肌張力改變、異常運(yùn)動和/或神志恍惚。癲癇發(fā)作可具有許多原因，例如藥物、高熱、顱腦損傷、遺傳病因?qū)W、傳染病、代謝紊亂、中風(fēng)和其他疾病。復(fù)發(fā)性無誘因癲癇發(fā)作定義了被稱為癲癇的神經(jīng)系統(tǒng)綜合征。癲癇發(fā)作可以通過觀察或通過記錄腦電活動，如腦電圖(eeg)來診斷。

2、基于患者或觀察者感知的癥狀和/或伴隨癲癇發(fā)作的腦電活動的模式將癲癇發(fā)作分為三類。廣義地說，癲癇發(fā)作可分為局灶性的、全身性的和未分類的。

3、局灶性(也稱為“部分”)癲癇發(fā)作是那些在初始癥狀學(xué)或eeg檢查結(jié)果表明僅在一個大腦半球的一部分中發(fā)作的癲癇發(fā)作。值得注意的是，局灶性癲癇發(fā)作通常僅在一個半球的少量皮質(zhì)中出現(xiàn)無癥狀的異常腦電活動。根據(jù)它們非常局限性的發(fā)作，局灶性癲癇發(fā)作擴(kuò)散到半球內(nèi)的相鄰皮質(zhì)區(qū)域，此時患者或觀測器會感知到它們。

4、全身性癲癇發(fā)作是那些初始癥狀學(xué)或eeg檢查結(jié)果表明超出兩個大腦半球的最小受累的癲癇發(fā)作，并且可以細(xì)分為驚厥性癲癇發(fā)作和非驚厥性癲癇發(fā)作。

5、全身性癲癇發(fā)作的另一種亞分類是原發(fā)性全身性且從兩個半球同時出現(xiàn)的癲癇發(fā)作，以及繼發(fā)性全身性且在一個半球中局灶性出現(xiàn)然后擴(kuò)散涉及另一個半球的癲癇發(fā)作。第三類，未分類的癲癇發(fā)作，包括由于數(shù)據(jù)不完整而難以分類的所有癲癇發(fā)作。

6、癲癇影響世界人口的1％。在患有經(jīng)歷局限性(局灶性或部分性)癲癇發(fā)作的癲癇個體中，意識可能會受到干擾，并且可能出現(xiàn)不同程度的記憶缺失，但是癲癇發(fā)作不會導(dǎo)致意識喪失。然而，局灶性癲癇發(fā)作可以發(fā)展為繼發(fā)性全身性癲癇發(fā)作，在這種情況下，個體會喪失意識。臨床上，全身性和雙側(cè)癲癇發(fā)作被認(rèn)為是更危險的，因為它們有更大可能發(fā)生損傷和癲癇發(fā)作后并發(fā)癥。在流行病學(xué)上，近一半的所有被診斷患有癲癇的成年人至少經(jīng)歷一次全身性或雙側(cè)癲癇發(fā)作，約25％的癲癇患者經(jīng)常經(jīng)歷全身性或雙側(cè)癲癇發(fā)作。目前對癲癇和其他癲癇發(fā)作的治療包括抗癲癇藥(aed)。然而，標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理藥物療法對于許多患者并不完全有效并且可導(dǎo)致不希望的副作用。

技術(shù)實現(xiàn)思路

0、發(fā)明概述

1、一方面，提供了治療與癲癇癥相關(guān)的癲癇發(fā)作的方法。所述方法包括向患有癲癇癥的受試者以治療癲癇發(fā)作的有效量施用梭菌衍生物，所述梭菌衍生物在顱外施用于至少一個給藥位點。

2、在一個實施方案中，提供了治療癲癇的方法。所述方法包括向患有癲癇的受試者施用治療有效量的梭菌衍生物，所述梭菌衍生物在顱外施用于至少一個給藥位點。

3、在一個實施方案中，提供了一種治療先兆癲癇發(fā)作(或癲癇先兆)癥狀的方法。所述方法包括向患有先兆癲癇發(fā)作(或癲癇先兆)癥狀的受試者施用治療有效量的梭菌衍生物，所述梭菌衍生物在顱外施用于至少一個給藥位點。

4、在一個實施方案中，梭菌衍生物通過注射途徑施用，所述注射途徑選自肌肉外注射、皮下注射、真皮下注射或皮內(nèi)注射。

5、在一個實施方案中，通過注射到頭皮來施用梭菌衍生物。

6、在一個實施方案中，將梭菌衍生物施用于頭皮的頸區(qū)(cervical?region)內(nèi)的縫線。在一個實施方案中，梭菌衍生物施用于人字縫、頂乳縫、枕骨縫或其組合處或者附近。在一個替代性實施方案中，將梭菌衍生物施用于頭皮的頸區(qū)內(nèi)的肌肉。在另一個實施方案中，將梭菌衍生物施用于頸區(qū)內(nèi)的頸神經(jīng)。在另一個替代性實施方案中，將梭菌衍生物施用于頸區(qū)的三叉神經(jīng)。

7、在另一個實施方案中，將梭菌衍生物施用于患者顱骨上的至少一條縫線。在一個實施方案中，將梭菌衍生物施用于頸神經(jīng)。在另一個實施方案中，將梭菌衍生物施用于三叉神經(jīng)。在另一個實施方案中，將梭菌衍生物施用于患者顱骨上的肌肉。

8、在另一個實施方案中，所述方法包括將梭菌衍生物施用到一個以上的給藥位點。在示例性實施方案中，給藥位點的數(shù)目在2-8之間。

9、在一個實施方案中，所述至少一個給藥位點大致沿著人字縫。

10、在另一個實施方案中，所述至少一個給藥位點大概在人字縫和矢狀縫的連接處。

11、在另一個實施方案中，所述至少一個給藥位點在顱骨的任一縫線附近和/或大致沿著所述縫線，所述縫線選自例如額縫、鱗縫、冠狀縫、人字縫、枕乳縫、頂乳縫和矢狀縫。

12、在一個實施方案中，所述至少一個給藥位點在由頸神經(jīng)支配的顱的后頭域內(nèi)。在一個具體的實施方案中，onabotulinumtoxina通過注射施用于由頸神經(jīng)支配的顱的后頭域。

13、在一個實施方案中，所述至少一個給藥位點是三叉神經(jīng)或頸神經(jīng)附近的任何結(jié)構(gòu)或組織，包括例如筋膜、筋膜下、腱膜、神經(jīng)外膜、或一般的結(jié)締組織、肌肉、神經(jīng)和縫線。

14、在其他實施方案中，施用的梭菌衍生物量為了給藥至每個給藥位點被均勻地分成幾部分。在其他實施方案中，在每個給藥位點施用梭菌衍生物的一部分量，其中在每個給藥位點施用的部分是不相等的。

15、在其他實施方案中，梭菌衍生物是肉毒桿菌神經(jīng)毒素。在一個實施方案中，肉毒桿菌神經(jīng)毒素是a型肉毒桿菌毒素、b型肉毒桿菌毒素、c型肉毒桿菌毒素、d型肉毒桿菌毒素或e型肉毒桿菌毒素。

16、在一個實施方案中，肉毒桿菌毒素是a型肉毒桿菌毒素。在一些實施方案中，a型肉毒桿菌毒素選自onabotulinumtoxina、incobotulinumtoxina、abobutulinumtoxina、daxibotulinumtoxina、prabotulinumtoxina及其組合。在一些實施方案中，施用的a型肉毒桿菌神經(jīng)毒素的量在約1單位至3000單位之間。在一些實施方案中，施用的a型肉毒桿菌神經(jīng)毒素的量在2單位至200單位之間。在其他一些實施方案中，施用的a型肉毒桿菌神經(jīng)毒素的量在200單位至500單位之間。在其他實施方案中，施用的肉毒桿菌神經(jīng)毒素的量大于500單位。

17、在一個實施方案中，肉毒桿菌毒素包括肉毒桿菌毒素復(fù)合物。在另一個實施方案中，肉毒桿菌毒素包括純神經(jīng)毒素。

18、在一個實施方案中，肉毒桿菌毒素是onabotulinumtoxina，且以約2-200單位的量施用。在一個實施方案中，施用的量被均勻地分到約2-10個給藥位點。

19、在其他實施方案中，癲癇發(fā)作選自局灶性癲癇發(fā)作、肌陣攣性癲癇發(fā)作和全身性強(qiáng)直-陣攣性癲癇發(fā)作。

20、在另一個實施方案中，癲癇發(fā)作與選自癲癇、青少年肌陣攣性癲癇、特發(fā)性全身性癲癇和lennox-gastaut綜合征的癲癇癥有關(guān)。

21、在其他實施方案中，癲癇發(fā)作是與lennox-gastaut綜合征相關(guān)的全身性強(qiáng)直-陣攣性癲癇發(fā)作。

22、在一個實施方案中，施用梭菌衍生物的步驟是給予口服治療、皮下、直腸或靜脈注射投藥法來治療癲癇發(fā)作的輔助療法。

23、在另一個實施方案中，施用梭菌衍生物的步驟是對迷走神經(jīng)、或面神經(jīng)、或丘腦、或大腦皮質(zhì)進(jìn)行電刺激來治療癲癇發(fā)作的輔助療法。在另一方面，提供了用于抑制局灶性癲癇發(fā)作發(fā)展為雙側(cè)癲癇發(fā)作的方法。所述方法包括向患有局灶性癲癇發(fā)作的受試者以治療有效量顱外施用梭菌衍生物，以抑制異常腦電活動向附近腦區(qū)(brain?area)的傳播，從而預(yù)防局灶性癲癇發(fā)作的擴(kuò)散和/或泛化。

24、在另一方面，提供了用于預(yù)防局灶性無癥狀性癲癇發(fā)作發(fā)展為局灶性癥狀性癲癇發(fā)作的方法。所述方法包括向患有局灶性癲癇發(fā)作的受試者以治療有效量顱外施用梭菌衍生物，以抑制異常腦電活動向附近腦區(qū)的傳播，從而預(yù)防局灶性無癥狀性癲癇發(fā)作發(fā)展為局灶性癥狀性癲癇發(fā)作。

25、在另一方面，提供了治療與癲癇癥相關(guān)的癲癇發(fā)作的方法，所述方法包括向患有癲癇發(fā)作的受試者以治療癲癇發(fā)作的治療有效量顱外施用梭菌衍生物。

26、在另一方面，提供了治療患有癲癇的受試者癲癇發(fā)作的方法，所述包括向受試者顱外施用治療癲癇發(fā)作的治療有效量的梭菌衍生物。

27、在另一方面，控制局灶性癲癇發(fā)作的方法包括向受試者以控制局灶性癲癇發(fā)作的有效量至治療有效量顱外施用梭菌衍生物。

28、在一個實施方案中，將梭菌衍生物施用于頭皮。

29、在一些實施方案中，根據(jù)本公開內(nèi)容的方法還包括向受試者施用癲癇發(fā)作的輔助療法。在一些實施方案中，所述輔助療法包括一種或多種抗癲癇藥。

30、在另一方面，提供了治療發(fā)作性頭痛的方法，所述方法包括向受試者顱外施用治療發(fā)作性頭痛治療有效量的梭菌衍生物。在一個實施方案中，在癲癇發(fā)作前(發(fā)作前)施用梭菌衍生物。在另一個實施方案中，在癲癇發(fā)作后(發(fā)作后)施用梭菌衍生物。