本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥，具體涉及一種線性二芳基庚烷類化合物在制備生殖相關(guān)疾病預(yù)防及治療藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、公開該背景技術(shù)的信息旨在增加對本發(fā)明總體背景的理解，而不必然被視為承認(rèn)或以任何形式暗示該信息構(gòu)成已經(jīng)成為本領(lǐng)域一般技術(shù)人員所公知的現(xiàn)有技術(shù)。

2、現(xiàn)代社會飲食結(jié)構(gòu)改變、生活節(jié)奏加快、內(nèi)分泌失調(diào)等因素嚴(yán)重影響女性生殖健康，由此引起的卵巢功能異常和不孕癥等重大生殖障礙性疾病已成為全球性的公共健康問題。據(jù)國家衛(wèi)健委統(tǒng)計，我國的不孕不育發(fā)生率近年來不斷升高，已攀升至18%，對其家庭和社會帶來巨大影響。據(jù)統(tǒng)計每年不孕癥的治療花費高達上億元，造成沉重的社會經(jīng)濟負擔(dān)。

3、女性生殖障礙性疾病的病因復(fù)雜，可由卵巢功能障礙、內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂導(dǎo)致的激素失衡等一系列因素引起。其中，高雄激素引起的卵巢功能異常和排卵障礙是一類常見的女性生殖障礙性疾病，也是無排卵性不孕的主要病因。高雄激素血癥可導(dǎo)致女性月經(jīng)周期紊亂、稀發(fā)排卵或持續(xù)無排卵，并將增加子宮內(nèi)膜癌等遠期并發(fā)癥風(fēng)險。

4、對于有生育需求的上述患者，目前臨床上一線治療是采取生活方式和月經(jīng)周期調(diào)整、緩解高雄激素癥狀，在此基礎(chǔ)上采取促排卵及輔助生殖技術(shù)助孕。然而，臨床常規(guī)用于女性生殖疾病及輔助生殖技術(shù)的促排卵藥物以甾體激素類為主，類型單一且副作用較多，并可能引發(fā)卵巢過度刺激綜合征、卵巢囊腫、出血、積液等多種嚴(yán)重并發(fā)癥。此外，無論是促排卵藥物還是輔助生殖的應(yīng)用均周期長、價格昂貴，患者的經(jīng)濟和心理負擔(dān)較重。鑒于生殖障礙疾病治療的上述局限性，亟需發(fā)現(xiàn)更多既有效又安全經(jīng)濟的藥物，以應(yīng)對不斷增加的生殖障礙疾病負擔(dān)和患者的迫切需求。

5、天然產(chǎn)物因其治療效應(yīng)強、安全性高、來源廣泛、經(jīng)濟性好等特性，在多種疾病防治中發(fā)揮巨大優(yōu)勢。榿木酮是一種非酚類二芳基庚烷，是來源于中藥草豆蔻中的一種天然植物活性化合物，存在于榿木、姜黃等許多天然藥材中。既往研究發(fā)現(xiàn)榿木酮具有抗腫瘤、抗菌等活性?，F(xiàn)有技術(shù)中，也公開了榿木酮的相關(guān)醫(yī)藥用途：cn116019792a、cn115364080a、cn117159514a、cn118217267a分別公開了榿木酮在抑制和治療胃癌、糖代謝紊亂疾病預(yù)、特應(yīng)性皮炎、血小板減少癥等病癥中的應(yīng)用。然而，該類型的線性二芳基庚烷類化合物在生殖障礙性疾病及其相關(guān)的內(nèi)分泌激素異常、月經(jīng)失調(diào)和排卵障礙中是否具有防治作用，既往未有報道。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明針對現(xiàn)有生殖相關(guān)疾病治療藥物的不足，提供了一種線性二芳基庚烷類化合物的新醫(yī)藥應(yīng)用，可以促進和恢復(fù)排卵、降低高雄激素、改善月經(jīng)周期，用于制備生殖相關(guān)疾病預(yù)防治療藥物及促排卵劑。

2、為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案。

3、一種線性二芳基庚烷類化合物及其衍生物在制備預(yù)防和治療生殖相關(guān)疾病藥物中的應(yīng)用。所述生殖相關(guān)疾病包括但不限于不孕癥、激素異常、月經(jīng)周期紊亂、排卵障礙及其他原因引起的生殖障礙。

4、所述線性二芳基庚烷類化合物的結(jié)構(gòu)式為：

5、，

6、其中，r1、r2、r3、r4分別獨立地選自-h、-oh和-och3。

7、優(yōu)選地，所述化合物選自：

8、化合物1：（榿木酮）；

9、化合物2：；

10、化合物3：；或，

11、化合物4：（tsaokoarylone）。

12、所述線性二芳基庚烷類化合物的衍生物為線性二芳基庚烷類化合物與無機或有機堿形成的生理上可接受的鹽；包括但不限于堿金屬鹽，堿土金屬鹽，銨鹽，與含氮有機堿形成的鹽；如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽。所述含氮有機堿包括但不限于三甲胺、三乙胺、三丁胺、吡啶、n,n-二甲基苯胺、n-甲基哌啶、n-甲基嗎啉、二乙胺、二環(huán)己基胺、二芐基胺、n-芐基-β-苯乙基胺、n,n’-二芐基乙二胺。

13、所述衍生物為上述線性二芳基庚烷類化合物與無機酸形成的取代物或與有機酸形成的生理上可接受的酯；所述無機酸選自硫酸、磷酸、碳酸、鹽酸；所述有機酸選自甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、馬來酸、草酸、甲磺酸、琥珀酸或脂肪酸。

14、所述線性二芳基庚烷類化合物可以為化學(xué)合成或生物提取獲得。優(yōu)選地，其生物提取來源選自草豆蔻、垂榿木、姜黃、草果等。

15、優(yōu)選地，上述線性二芳基庚烷類化合物可用于制備促排卵劑中的應(yīng)用。所述促排卵劑的應(yīng)用包括但不限于輔助生殖技術(shù)誘導(dǎo)排卵。

16、本發(fā)明還提供了一種治療生殖障礙性疾病或促排卵的組合物，包括有效劑量的線性二芳基庚烷類化合物及其衍生物、含線性二芳基庚烷類化合物及其衍生物的植物或含線性二芳基庚烷類化合物及其衍生物的植物提取物。

17、優(yōu)選地，所述含線性二芳基庚烷類化合物的植物選自草豆蔻、垂榿木、姜黃和草果中的至少一種。

18、上述組合物可根據(jù)本領(lǐng)域公知或現(xiàn)有技術(shù)中公開的方法制備。

19、上述組合物中還包括藥學(xué)上或食品上可接受的輔料，用于將有效成分制備成適于人或動物使用的任何劑型。

20、上述組合物中還可以包含其他有效成分，如雌激素及其類似物、促黃體生成素及其類似物、促卵泡激素及其類似物等。

21、組合物的攝入形式可以為口服、注射或黏膜給藥。所述組合物還可以制備成緩釋制劑或控釋制劑。所述組合物的劑型包括但不限于片劑、膠囊、顆粒劑、膏劑、栓劑、丸劑、凝膠、注射劑、混懸劑、口服液或糖漿。

22、本發(fā)明具有以下優(yōu)點：

23、本發(fā)明通過實驗證實了榿木酮在體內(nèi)具有促進和恢復(fù)排卵、改善卵泡發(fā)育異常、降低高雄激素、恢復(fù)正常月經(jīng)周期的作用，并且安全性良好、無明顯毒副作用，可用于制備預(yù)防和治療生殖障礙性疾病以及促排卵的藥物。

技術(shù)特征：

1.一種線性二芳基庚烷類化合物及其衍生物在制備預(yù)防和治療生殖相關(guān)疾病藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述生殖相關(guān)疾病選自不孕癥、排卵障礙、激素異?；蛟陆?jīng)周期紊亂引起的生殖障礙；

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述線性二芳基庚烷類化合物選自；；；或，；

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于，所述鹽選自鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽或鎂鹽；所述含氮有機堿選自三甲胺、三乙胺、三丁胺、吡啶、n,n-二甲基苯胺、n-甲基哌啶、n-甲基嗎啉、二乙胺、二環(huán)己基胺、二芐基胺、n-芐基-β-苯乙基胺或n,n’-二芐基乙二胺。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述線性二芳基庚烷類化合物可以為化學(xué)合成或生物提取獲得；優(yōu)選地，生物提取的來源選自草豆蔻、垂榿木、姜黃或草果。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物為促排卵劑。

6.一種治療生殖障礙性疾病的或促排卵的組合物，其特征在于，包括有效劑量的如權(quán)利要求1-5任一所述的線性二芳基庚烷類化合物及其衍生物；含如權(quán)利要求1-5任一所述的線性二芳基庚烷類化合物及其衍生物的植物；或，含如權(quán)利要求1-5任一所述的線性二芳基庚烷類化合物及其衍生物的植物提取物。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的組合物，其特征在于，植物選自草豆蔻、垂榿木、姜黃和草果中的至少一種。

8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的組合物，其特征在于，還包含其他有效成分或/和藥學(xué)上或食品上可接受的輔料，如雌激素及其類似物、促黃體生成素及其類似物、促卵泡激素及其類似物。

9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的組合物，其特征在于，所述組合物的攝入形式為口服、注射或黏膜給藥；所述組合物的劑型選自片劑、膠囊、顆粒劑、膏劑、栓劑、丸劑、凝膠、注射劑、混懸劑、口服液或糖漿；優(yōu)選地，所述劑型為緩釋制劑或控釋制劑。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，提供了一種線性二芳基庚烷類化合物在生殖相關(guān)疾病中的應(yīng)用，所述生殖相關(guān)疾病包括不孕癥、高雄激素血癥、月經(jīng)周期紊亂、排卵障礙及其他原因引起的生殖障礙。該類化合物可以促進和恢復(fù)排卵、降低高雄激素、改善月經(jīng)周期，且安全性良好、無明顯毒副作用，可用于制備預(yù)防和治療生殖障礙性疾病以及促排卵的藥物。

技術(shù)研發(fā)人員：趙涵,張玉青,陳子江,秦一鳴
受保護的技術(shù)使用者：山東大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/23