本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種匹莫范色林或其鹽的口崩片及其制備方法。

背景技術(shù)：

1、帕金森病(parkinson's?disease,pd)是世界第二大神經(jīng)退行性疾病，患者以60歲以上老年群體為主。據(jù)報(bào)道，2000年的世界人口中中國(guó)帕金森病患病率為16～440.3/10萬(wàn)，年發(fā)病率為1.5～8.7/10萬(wàn)。帕金森病精神病性障礙(parkinson's?disease?psychosis,pdp)是指帕金森病病程中出現(xiàn)的一組譜系表現(xiàn)，患者出現(xiàn)幻覺(jué)、錯(cuò)覺(jué)、假性幻覺(jué)或妄想等一系列陽(yáng)性臨床表現(xiàn)，是帕金森病常見(jiàn)的非運(yùn)動(dòng)癥狀之一。pdp在帕金森非運(yùn)動(dòng)癥狀中發(fā)生率較高、治療難度較大、危害較為嚴(yán)重的癥狀，近年來(lái)受到了廣泛的關(guān)注。pdp的發(fā)病率約在25％～30％，由于流行病學(xué)調(diào)查的方法不同而結(jié)果略有差異。

2、匹莫范色林由美國(guó)阿卡迪亞制藥公司(acadia)研發(fā)，是美國(guó)fda批準(zhǔn)的首個(gè)用于治療帕金森精神病藥物。

3、

4、相關(guān)帕金森相關(guān)疾病專業(yè)期刊公開(kāi)的研究顯示，有80％左右的pd患者具有吞咽困難，尤其在pd病程的十年以后，有相當(dāng)一部分帕金森精神病患者都遭遇了服藥困難的情況。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)告，60％的患者選擇將藥片碾碎，68％的患者選擇將膠囊內(nèi)容物打開(kāi)后服用。雖然原研制劑nuplazid(專利us10449185b2)提及膠囊可以整個(gè)服用，也可以打開(kāi)，然后將全部?jī)?nèi)容物撒在一湯匙(15mg)蘋(píng)果醬、酸奶、布丁或液體營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑上服用。專利wo2019025934a1，cn109498582a，cn106265605a等均提及匹莫范色林或其鹽苦味強(qiáng)，因此說(shuō)明書(shū)還提及了應(yīng)立即服用藥物/食物混合物，不要咀嚼。不要咀嚼整口吞下此舉無(wú)疑增加了吞咽困難患者服用該制劑的難度。而濃烈的苦味會(huì)引發(fā)患者的抵抗，進(jìn)而引發(fā)藏藥問(wèn)題。隨餐服用蘋(píng)果醬，布丁等食物也不是中國(guó)居民的常見(jiàn)隨餐食物，而其也會(huì)增加老年糖尿病患者的血糖負(fù)擔(dān)。經(jīng)過(guò)發(fā)明人制備對(duì)比實(shí)施例重現(xiàn)，現(xiàn)有發(fā)明技術(shù)均不能實(shí)現(xiàn)一種制備方便，有效掩蓋苦味，崩散快速以方便患者服用的口服固體制劑。

5、專利cn109498582a公開(kāi)了一種匹莫范色林口崩片的制備方法，旨在提供一種快速崩散的口服固體制劑，然而采用其最優(yōu)方案制備對(duì)比實(shí)施例后發(fā)現(xiàn)，采用電子舌對(duì)其開(kāi)展口感測(cè)試，發(fā)現(xiàn)其苦味明顯，矯味劑的加入并未起完全遮蓋苦味的作用。

6、專利cn109908097a公開(kāi)一種匹莫范色林緩釋口崩片的制備方法，但其制備成了微丸包衣緩釋片，對(duì)工藝及設(shè)備均有特殊要求，產(chǎn)業(yè)化難以實(shí)現(xiàn)。

7、專利cn106265605a，旨在提供一種口感優(yōu)良，利于生產(chǎn)，解決患者藏藥性的匹莫范色林口溶膜。然而采用其實(shí)施例制備對(duì)比實(shí)施例后發(fā)現(xiàn)，采用電子舌對(duì)其開(kāi)展口感測(cè)試，發(fā)現(xiàn)其苦味明顯，并未解決匹莫范色林的口感問(wèn)題。

8、專利wo2019025934?a1公開(kāi)了一種匹莫范色林口崩片，其采用聚合物材料與矯味劑的組合通過(guò)直混或濕法制粒制備成品。但發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，由于匹莫范色林遇水發(fā)粘，其在口腔中崩解不夠迅速，中國(guó)藥典口腔崩解測(cè)定法需124秒，患者服用時(shí)仍需采用水送服，并沒(méi)有實(shí)際解決服用方便的問(wèn)題。

9、因此，發(fā)明一種服用方便，口感優(yōu)良，崩解迅速，提高患者服用順應(yīng)性的匹莫范色林或其鹽的口服固體制劑是非常有必要的。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的內(nèi)容是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是：提供一種服用方便，口感優(yōu)良，崩解迅速，提高患者服用順應(yīng)性的匹莫范色林或其鹽的口服固體制劑。

2、為了解決上述問(wèn)題，本發(fā)明提供的技術(shù)方案如下：

3、一種匹莫范色林或其鹽的口崩片，包括下述組分：

4、匹莫范色林或其鹽、崩解劑、填充劑、矯味劑、潤(rùn)滑劑、助流劑；所述矯味劑包括酸味劑、甜味劑和風(fēng)味劑的組合。

5、優(yōu)選的，所述酸味劑選自枸櫞酸、富馬酸、蘋(píng)果酸、酒石酸中的一種或幾種；所述甜味劑選自紐甜、三氯蔗糖、甜菊糖苷、阿司帕坦、糖精鈉中的一種或幾種；所述風(fēng)味劑選自草莓香精、薄荷香精、櫻桃香精、橙子香精中的一種或幾種。

6、優(yōu)選的，所述酸味劑占口崩片重量百分比為2.00～8.00％；所述甜味劑占口崩片重量百分比為0.50～2.00％；所述風(fēng)味劑占口崩片重量百分比為0.50～2.00％。api、崩解劑、填充劑、潤(rùn)滑劑、助流劑的種類及配比，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以進(jìn)行選擇合適的現(xiàn)有技術(shù)方案，并無(wú)需付出創(chuàng)造性的勞動(dòng)。

7、優(yōu)選的，一種匹莫范色林或其鹽的口崩片，按包括下述組分：

8、占口崩片重量百分比20％的匹莫范色林或其鹽；

9、占口崩片重量百分比0.00-12.00％的崩解劑；

10、占口崩片重量百分比54.00-72.50％的填充劑；

11、占口崩片重量百分比3.00～12.00％的矯味劑；所述矯味劑包括酸味劑、甜味劑和風(fēng)味劑的組合；

12、占口崩片重量百分比0.50～2.00％的風(fēng)味劑；

13、占口崩片重量百分比1.50～3.00％的潤(rùn)滑劑；

14、占口崩片重量百分比1.75～2.00％的助流劑。

15、優(yōu)選的，本發(fā)明的匹莫范色林口崩片，由填充劑，崩解劑，助流劑，酸味劑，甜味劑，風(fēng)味劑與潤(rùn)滑劑組成。

16、優(yōu)選的，其中填充劑選自微晶纖維素，硅化微晶纖維素，甘露醇微晶纖維素共處理物，微晶纖維素交聯(lián)鈣共處理物等中的一種。

17、優(yōu)選的，其中崩解劑選自交聯(lián)羧甲纖維素鈉，交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙甲纖維素等其中的一種。

18、優(yōu)選的，其中助流劑選自滑石粉，硬脂酸，膠態(tài)二氧化硅，氣相二氧化硅等中的一種或多種。

19、優(yōu)選的，其中酸味劑選自枸櫞酸，富馬酸，酒石酸，蘋(píng)果酸等其中一種或多種。

20、優(yōu)選的，其中甜味劑選自三氯蔗糖，紐甜，阿司帕坦，甜菊糖苷、糖精鈉等其中一種或多種。

21、優(yōu)選的，其中風(fēng)味劑選自草莓香精、薄荷香精、櫻桃香精、橙子香精等中的一種或多種。

22、優(yōu)選的，其中潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂，硬脂富馬酸鈉，山崳酸甘油酯，氫化蓖麻油、硬脂酸鈣等其中的一種或多種。

23、優(yōu)選的，上述口崩片一個(gè)或多個(gè)專利實(shí)施例中，填充劑比例為54.00～72.50％，崩解劑比例為0.00～12.00％，助流劑比例為1.75～2.00％，潤(rùn)滑劑的比例為1.50～3.00％，酸味劑比例為2.00～8.00％，甜味劑比例為0.50～2.00％，風(fēng)味劑比例為0.50～2.00％。

24、進(jìn)一步的，填充劑優(yōu)選硅化微晶纖維素，崩解劑優(yōu)選交聯(lián)聚維酮，助流劑優(yōu)選膠態(tài)二氧化硅與滑石粉，酸味劑優(yōu)選富馬酸，甜味劑優(yōu)選紐甜，風(fēng)味劑優(yōu)選薄荷香精，潤(rùn)滑劑優(yōu)選硬脂富馬酸鈉。

25、進(jìn)一步的，本發(fā)明最優(yōu)選的發(fā)明處方如下：

26、表1：本發(fā)明最優(yōu)選處方

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28、

29、先將匹莫范色林或其鹽與助流劑共混合，共過(guò)40目篩網(wǎng)，將剩余輔料加入匹莫范色林或其鹽二氧化硅共處理物中，采用多向混合機(jī)混合5～10min，壓制片劑，得到口崩片。

30、專利wo2019025934?a1，cn109498582a，cn106265605a等均提及匹莫范色林或其鹽苦味強(qiáng)，在研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，常規(guī)矯味劑及其組合，并不能有效的掩蓋匹莫范色林的不適感。專利wo2019025934?a1雖然提及可以通過(guò)加入矯味劑，風(fēng)味劑來(lái)掩蓋其苦味。但發(fā)明人經(jīng)過(guò)多次實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，常規(guī)的矯味劑組合雖然可以掩蓋部分苦味，但無(wú)法掩蓋其苦味回味(苦味回味為服用藥物后，殘留在口腔中的苦味)。在矯味劑處方優(yōu)化過(guò)程中，發(fā)明人驚奇的發(fā)現(xiàn)，將常用的ph調(diào)節(jié)劑作為酸味劑，與甜味劑紐甜，風(fēng)味劑薄荷香精以特定比例組合，起到了意想不到的效果。

31、通過(guò)志愿者及電子舌評(píng)價(jià)的方式進(jìn)行苦味及苦味回味評(píng)價(jià)。

32、參考《藥物評(píng)價(jià)研究》(第46卷第9期2023年9月)中對(duì)于鹽酸左西替利嗪掩味研究中建立苦味評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)的評(píng)價(jià)方式。采用10名志愿者，經(jīng)過(guò)培訓(xùn)，選擇不同濃度的酒石酸匹莫范色林溶液作為參比溶液，進(jìn)行苦味評(píng)分。結(jié)果見(jiàn)表2。

33、表2：苦味評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

34、 編號(hào) 口感描述 等級(jí) 苦度值 參比溶液 1 幾乎沒(méi)有苦味 ⅰ 0.5～1.5 0.00mg/ml 2 略有苦味 ⅱ 1.5～2.5 0.25mg/ml 3 可接受的苦味 ⅲ 2.5～3.5 0.50mg/ml 4 很苦，但仍然可以接受 ⅳ 3.5～4.5 0.75mg/ml 5 不能忍受的苦味 ⅴ 4.5～5.5 1mg/ml

35、按照中國(guó)藥典口崩片測(cè)定法的方式評(píng)價(jià)崩解時(shí)限。

36、此外，研究者還發(fā)現(xiàn)，由于匹莫范色林粘性較大，目前制備的口崩片，如專利wo2019025934a1，cn109498582a等均不能達(dá)到在口腔中迅速崩解的預(yù)期效果。在處方篩選的過(guò)程中，研發(fā)人員發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)認(rèn)知不一致的是，崩解劑的用量并不能顯著影響匹莫范色林的崩解性能。但是研究人員驚奇的發(fā)現(xiàn)，常規(guī)用于干法制粒的填充劑硅化微晶纖維素，在該產(chǎn)品中起到了意想不到的效果，能極大的提升崩解性能。

37、本發(fā)明相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)，具有如下優(yōu)點(diǎn)：本發(fā)明的匹莫范色林固體制劑，其技術(shù)特點(diǎn)為可以在口腔中快速溶解，口感優(yōu)良，避免精神病人藏藥抗拒的行為。服用方便，口感優(yōu)良，掩蓋苦味及苦味回味效果好，60秒內(nèi)迅速崩解，提高患者服用順應(yīng)性。