本發(fā)明屬于藥物制劑，涉及一種培哚普利左氨氯地平復(fù)方片劑及其制備方法。

背景技術(shù)：

1、公開(kāi)該背景技術(shù)部分的信息僅僅旨在增加對(duì)本發(fā)明的總體背景的理解，而不必然被視為承認(rèn)或以任何形式暗示該信息構(gòu)成已經(jīng)成為本領(lǐng)域一般技術(shù)人員所公知的現(xiàn)有技術(shù)。

2、氨氯地平為消旋體，含有50％左旋氨氯地平和50％右旋氨氯地平，研究發(fā)現(xiàn)氨氯地平中起到降壓作用的主要是左旋異構(gòu)體。右旋異構(gòu)體幾乎沒(méi)有降壓作用，因此左旋氨氯地平2.5mg的劑量就能達(dá)到5mg氨氯地平的降壓效果。另外，很多患者會(huì)發(fā)現(xiàn)服用氨氯地平后會(huì)有下肢水腫癥狀。對(duì)氨氯地平的研究發(fā)現(xiàn)，這種下肢水腫與氨氯地平中的右旋部分有關(guān)，因此，左氨氯地平不僅具有良好的降壓作用，而且能夠減少下肢水腫的不良作用。

3、將左氨氯地平與培哚普利制成復(fù)方制劑，可以在療效方面使培哚普利與左氨氯地平機(jī)制互補(bǔ)，具有協(xié)同發(fā)揮降壓療效的優(yōu)勢(shì)。然而，發(fā)明人研究發(fā)現(xiàn)，將左氨氯地平與培哚普利制成復(fù)方制劑容易出現(xiàn)混合不均勻、生物利用度低、穩(wěn)定性差等問(wèn)題。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、為了解決現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的是提供一種培哚普利左氨氯地平復(fù)方片劑及其制備方法，本發(fā)明的提供的制備方法能夠顯著提高混合均勻度，提高產(chǎn)品質(zhì)量一致性，同時(shí)能夠提高生物利用度以及兩種主藥的穩(wěn)定性。

2、為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案為：

3、第一方面，一種培哚普利左氨氯地平復(fù)方片劑的制備方法，包括如下步驟：

4、將輔料中的填充劑過(guò)篩，并將過(guò)篩后的填充劑分為三部分，所述輔料不含乳糖；

5、將精氨酸培哚普利、輔料中的多庫(kù)酯鈉、第一部分填充劑混合，獲得第一預(yù)混料；

6、將苯磺酸左氨氯地平、第二部分填充劑混合，獲得第二預(yù)混料；

7、將第一預(yù)混料、第二預(yù)混料、剩余輔料混合均勻，壓片即得。

8、由于苯磺酸左氨氯地平代替苯磺酸氨氯地平，使得苯磺酸氨氯地平原料的量減半，且精氨酸培哚普利的規(guī)格較小，因此容易混合不勻的現(xiàn)象；同時(shí)，精氨酸培哚普利原料藥表面非?；愃朴衩椎矸?，不容易與輔料嵌合，容易分層導(dǎo)致不勻的現(xiàn)象。

9、培哚普利屬于酸性藥物在堿性環(huán)境中穩(wěn)定，左氨氯地平屬于游離堿，易于酸根結(jié)合，形成鹽，在酸性環(huán)境中穩(wěn)定。并且兩成分均含有不穩(wěn)定基團(tuán)，兩成分相互作用導(dǎo)致穩(wěn)定性更差，同時(shí)兼顧兩成分的穩(wěn)定性差是制劑工藝中需要解決的難點(diǎn)。根據(jù)實(shí)驗(yàn)和經(jīng)驗(yàn)可知，左氨氯地平比氨氯地平(消旋體)更不穩(wěn)定，雜質(zhì)增加更快。

10、精氨酸培哚普利受酸性物質(zhì)影響，解離出了培哚普利，培哚普利本身水溶性很差，嚴(yán)重影響了藥物溶解、溶出和吸收，導(dǎo)致藥效受到影響,同時(shí)培哚普利熔點(diǎn)低、較易液化，性質(zhì)不穩(wěn)定。另外輔料的不溶性和疏水性導(dǎo)致了主成分溶解吸收出現(xiàn)屏障，從而導(dǎo)致復(fù)合制劑存在生物利用度低。

11、本發(fā)明首先將填充劑過(guò)篩，避免大顆粒填充劑影響兩種主藥的混合均勻性，然后將填充劑分為三份，并將其中兩份分別與精氨酸培哚普利、苯磺酸左氨氯地平混合，能夠提高其混合均勻度和藥物穩(wěn)定性；通過(guò)拆分第三份填充劑，能夠控制填充劑與兩種主藥的預(yù)混量，從而使其混合均勻性更好。同時(shí)，本發(fā)明的輔料不含乳糖，避免了氨氯地平的氨基與乳糖發(fā)生美拉德反應(yīng)，生成氨氯地平乳糖加合雜質(zhì)，且制備工藝簡(jiǎn)單，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

12、其次，培哚普利餐后服用，生物利用度降低，但是生物等效性評(píng)價(jià)均需要評(píng)價(jià)餐后自制品與參比制劑的一致性，并且根據(jù)培哚普利相關(guān)be經(jīng)驗(yàn)可知自制品餐后生物利用度容易比參比制劑低。為保證餐后生物利用度一致，本發(fā)明在增加了堿性助溶性輔料多庫(kù)酯鈉，同時(shí)保證了與參比制劑的等效性和培哚普利的穩(wěn)定性。

13、然而，添加多庫(kù)酯鈉同時(shí)會(huì)影響精氨酸培哚普利和苯磺酸左氨氯地平的長(zhǎng)期穩(wěn)定性，為了解決該問(wèn)題，本發(fā)明將精氨酸培哚普利、輔料中的多庫(kù)酯鈉、第一部分填充劑混合，再進(jìn)行干法制粒，獲得第一預(yù)混料。

14、可以代替乳糖的填充劑有多種，例如預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素等，研究表面當(dāng)采用預(yù)膠化淀粉作為填充劑時(shí)，其制備的片劑的脆碎度較高，采用微晶纖維素作為填充劑時(shí)，可以使得制備的片劑的脆碎度更好地符合相關(guān)要求。經(jīng)過(guò)進(jìn)一步研究表明，當(dāng)采用微晶纖維素作為填充劑時(shí)，輔料中需要添加崩解劑，才能更好地保證培哚普利左氨氯地平片中培哚普利的溶出行為與精氨酸培哚普利片一致。

15、第二方面，一種培哚普利左氨氯地平復(fù)方片劑，由上述制備方法獲得。

16、本發(fā)明的有益效果為：

17、本發(fā)明將填充劑過(guò)篩，然后分成至少兩份，分別與氨氯地平和培哚普利預(yù)混。由于活性成分用量小，樣品均一性容易偏大，導(dǎo)致服用劑量準(zhǔn)確性偏差較大，按照上述預(yù)混方式，可顯著提高混合均勻度，提高產(chǎn)品質(zhì)量一致性；更重要的是，本處方不含有乳糖，避免了氨氯地平的氨基與乳糖發(fā)生美拉德反應(yīng)，生成氨氯地平乳糖加合雜質(zhì)。另外通過(guò)加入堿性助溶性輔料多庫(kù)酯鈉、對(duì)培哚普利組分單獨(dú)進(jìn)行干法制粒，增加了培哚普利的穩(wěn)定性和生物利用度，避免了堿性物質(zhì)多庫(kù)酯鈉對(duì)左氨氯地平的影響，并且避免了兩個(gè)酸堿性不一樣的主成分相互影響，且制備工藝簡(jiǎn)單，適合工業(yè)化生產(chǎn)。并通過(guò)對(duì)比自制品與參比制劑在飽腹模擬胃液中的溶出行為，證明了本品溶出行為與參比制劑一致，保證了自制品生物等效性與參比制劑一致。

技術(shù)特征：

1.一種培哚普利左氨氯地平復(fù)方片劑的制備方法，其特征是，包括如下步驟：

2.如權(quán)利要求1所述的培哚普利左氨氯地平復(fù)方片劑的制備方法，其特征是，將精氨酸培哚普利、輔料中的多庫(kù)酯鈉、第一部分填充劑混合，再進(jìn)行干法制粒，獲得第一預(yù)混料。

3.如權(quán)利要求1所述的培哚普利左氨氯地平復(fù)方片劑的制備方法，其特征是，采用微晶纖維素作為填充劑。

4.如權(quán)利要求3所述的培哚普利左氨氯地平復(fù)方片劑的制備方法，其特征是，所述輔料包括崩解劑；優(yōu)選地，所述崩解劑為羧甲基淀粉鈉。

5.如權(quán)利要求1所述的培哚普利左氨氯地平復(fù)方片劑的制備方法，其特征是，輔料中的填充劑過(guò)40～100目篩。

6.如權(quán)利要求1所述的培哚普利左氨氯地平復(fù)方片劑的制備方法，其特征是，第一預(yù)混料中，按質(zhì)量份數(shù)計(jì)，精氨酸培哚普利50份，第一部分填充劑300～400份，多庫(kù)酯鈉0.25～5份；

7.如權(quán)利要求1所述的培哚普利左氨氯地平復(fù)方片劑的制備方法，其特征是，將第一預(yù)混料、第二預(yù)混料、除潤(rùn)滑劑外的剩余輔料混合均勻獲得第三預(yù)混料，再加入潤(rùn)滑劑進(jìn)行混合；優(yōu)選地，所述潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂。

8.如權(quán)利要求1所述的培哚普利左氨氯地平復(fù)方片劑的制備方法，其特征是，所述輔料還包括二氧化硅。

9.一種培哚普利左氨氯地平復(fù)方片劑，其特征是，由權(quán)利要求1～8任一所述的制備方法獲得。

10.如權(quán)利要求9所述的培哚普利左氨氯地平復(fù)方片劑，其特征是，按質(zhì)量份計(jì)，由以下組分組成：精氨酸培哚普利50份，苯磺酸左氨氯地平34.0～35.0份，微晶纖維素1500～2000份，硬脂酸鎂20～40份，二氧化硅10～20份，羧甲基淀粉鈉95～105份，多庫(kù)酯鈉0.25～5份。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種培哚普利左氨氯地平復(fù)方片劑及其制備方法。將輔料中的填充劑過(guò)篩，并將過(guò)篩后的填充劑分為三部分，所述輔料不含乳糖；將精氨酸培哚普利、輔料中的多庫(kù)酯鈉、第一部分填充劑混合，獲得第一預(yù)混料；將苯磺酸左氨氯地平、第二部分填充劑混合，獲得第二預(yù)混料；將第一預(yù)混料、第二預(yù)混料、剩余輔料混合均勻，壓片即得。本發(fā)明的提供的制備方法能夠顯著提高混合均勻度，提高產(chǎn)品質(zhì)量一致性，同時(shí)能夠提高生物利用度以及兩種主藥的穩(wěn)定性。

技術(shù)研發(fā)人員：江鴻,段連帥,呂佳,郭英霞,張?jiān)?br/>受保護(hù)的技術(shù)使用者：江西施美藥業(yè)股份有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/6