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羥丙基-β-環(huán)糊精在制備維立西呱固體制劑中的應(yīng)用、固體制劑及制備方法與流程

文檔序號:40534234發(fā)布日期:2024-12-31 13:52閱讀:33來源:國知局
羥丙基-β-環(huán)糊精在制備維立西呱固體制劑中的應(yīng)用、固體制劑及制備方法與流程

本發(fā)明屬于藥物制備,特別涉及羥丙基-β-環(huán)糊精在制備維立西呱固體制劑中的應(yīng)用、固體制劑及制備方法。


背景技術(shù):

1、維立西呱是用于治療近期心力衰竭的藥物,其溶解度對吸收影響較大,因此,需要增加它的溶解度進(jìn)而提高其生物利用度。

2、目前常見且常用的增加藥物溶解度的方式主要有減小粒徑,采用固體分散體技術(shù)制備成無定型晶體增加溶解度等方式,但這些方式均對設(shè)備要求較高,在實際生產(chǎn)中不容易應(yīng)用。還比如,有文獻(xiàn)披露采用濕法研磨工藝制備成納米混懸液,之后再采用流化床制粒、壓片,該工藝中將原料做成納米混懸液的方式加入雖然能夠增加溶解度,但是其制備過程對設(shè)備要求較高,且其混懸液有沉淀、聚集等奧氏熟化風(fēng)險。同時該方案中采用流化床制粒,將混懸液噴入,可能會導(dǎo)致噴入的混懸液分散不均勻影響含量均勻度,同時混懸液分散不好或析出會導(dǎo)致堵槍,影響制粒效果,流化床制粒極容易造成顆粒大小不均勻,影響壓片(片重不穩(wěn)),造成批內(nèi)差異大,根據(jù)對上市產(chǎn)品溶出測定,也可以看出,上市產(chǎn)品溶出rsd偏大。

3、采用噴霧干燥制備固體分散體是增加溶解度常用的一種方式,但是對于本技術(shù)中的維立西呱而言,由于其在各種溶劑中溶解度均較低,從而無法進(jìn)行噴霧干燥。因此,尋找到合適的溶劑溶解成為制約使用該方法的重要因素。

4、將藥物與合適的載體進(jìn)行熱熔擠出也是增加藥物溶解度的較常規(guī)的方法,但是發(fā)明人進(jìn)行了多次實驗,發(fā)現(xiàn)維立西呱與載體混合后熱熔擠出制備樣品其有關(guān)物質(zhì)明顯增加,活性成分降解率大于40%。因此,上述的方法同樣也不適合于本發(fā)明。

5、因此,需要針對于維立西呱本身的特點,發(fā)明一種能有效提高其溶解性的方法,使其更有利于人體吸收從而發(fā)揮更好的藥效。


技術(shù)實現(xiàn)思路

1、為解決以上技術(shù)問題,本發(fā)明選擇了以平均取代度為3.5-5.5的羥丙基-β-環(huán)糊精作為增溶劑,在特定溫度環(huán)境、ph條件下,配合丙酮使用來提高維立西呱固體制劑的增溶效果。

2、羥丙基-β-環(huán)糊精在制備維立西呱固體制劑中的應(yīng)用,主要是將羥丙基-β-環(huán)糊精溶解后,用于形成維立西呱-環(huán)糊精包合物,從而達(dá)到增溶產(chǎn)品的效果,本技術(shù)中所采用的羥丙基-β-環(huán)糊精的平均取代度為3.5~5.5。

3、本技術(shù)中制備得到的維立西呱固體制劑,主要包括如下重量份數(shù)的原料:維立西呱-環(huán)糊精包合物20~40,填充劑70-90,粘合劑3-6,崩解劑6-10,潤滑劑0.5~1.5;

4、填充劑為乳糖和微晶纖維素組合物;

5、粘合劑選自羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、羧甲基纖維素鈉中的至少一種;

6、崩解劑選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮中的至少一種;

7、潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、硬脂富馬酸鈉中的至少一種。

8、上述維立西呱-環(huán)糊精包合物的制備工藝為:

9、(1)將平均取代度為3.5~5.5的羥丙基-β-環(huán)糊精加入到其4倍重量的枸櫞酸水溶液中,恒溫50-60℃下攪拌溶解,其中枸櫞酸水溶液的ph為2.0~3.0;

10、(2)將維立西呱加入到其重量8倍的丙酮中,攪拌均勻;

11、(3)將(2)中攪拌后的樣品緩慢加至(1)中的溶液中,使維立西呱與羥丙基-β-環(huán)糊精的重量比例為1:4~6,并且保持在加入過程中溫度為50-60℃,同時進(jìn)行攪拌,加入完成后繼續(xù)攪拌1h至完全包合形成包合物;

12、(4)將(3)中形成的包合物冷凍干燥,然后粉碎過100目篩,得維立西呱-環(huán)糊精包合物。

13、制備維立西呱固體制劑的方法,包括以下的步驟:

14、(1)按如下重量份數(shù)準(zhǔn)備各原輔物料:維立西呱-環(huán)糊精包合物20~40,填充劑70-90,粘合劑3-6,崩解劑比例6-10,潤滑劑0.5~1.5;

15、(2)?。?)中的維立西呱-環(huán)糊精包合物與填充劑、粘合劑、內(nèi)加部分崩解劑加入濕法制粒機,采用純化水進(jìn)行制粒后過篩整粒,干燥,再次過篩整粒,加入外加部分崩解劑,混合均勻,之后再加入潤滑劑,混合均勻獲得顆粒,將顆粒進(jìn)行壓片,得到維立西呱固體制劑。

16、關(guān)于將環(huán)糊精應(yīng)用于藥物增溶中的案例,有多篇文獻(xiàn)進(jìn)行過報道。但是發(fā)明人通過實驗發(fā)現(xiàn),并非是所有的環(huán)糊精都適用于本發(fā)明的維立西呱固體制劑的生產(chǎn)中。比如γ-環(huán)糊精,一方面其售價高,不適合規(guī)?;纳a(chǎn)使用,若是應(yīng)用到本技術(shù)中,會顯著增加生產(chǎn)成本;另一方面,γ-環(huán)糊精空腔結(jié)構(gòu)過大,亦不適用本技術(shù)中的藥物生產(chǎn)。再比如,α-環(huán)糊精空腔結(jié)構(gòu)較小,而本發(fā)明的產(chǎn)品分子量卻較大(426),空腔結(jié)構(gòu)太小不適合將藥物分子包合。

17、本技術(shù)中所使用的羥丙基-β環(huán)糊精的特點是,其在溫度略微升高(50℃以上)時溶解度即可呈上百倍增加,這種溶解方式有利于藥物與環(huán)糊精在稍高溫度時溶解度明顯增加實現(xiàn)充分包合,在溫度降低時又能快速析出,減少損失。但是通過實驗,本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn),即便同樣都是羥丙基-β-環(huán)糊精,但是購自不同廠家或者是型號不同的羥丙基-β-環(huán)糊精它們對維立西呱的增溶效果也不相同。關(guān)于這一現(xiàn)象,本發(fā)明人進(jìn)行了分析,究其原因,可能是羥丙基-β-環(huán)糊精的取代度會影響到增溶的效果。關(guān)于取代度的范圍是多少的羥丙基-β-環(huán)糊精對維立西呱的增溶效果較好,目前并沒有相應(yīng)的文獻(xiàn)披露。

18、此外,在制備維立西呱-環(huán)糊精包合物時,增溶效果是否會受到包合條件的影響,例如增溶效果是否會受到ph值,或者是包合溫度或者是包合使用的溶劑的影響,這些外界的條件對增溶效果的影響是否會顯著,同樣也并沒有相應(yīng)的文獻(xiàn)披露。本技術(shù)中的實施例對羥丙基-β環(huán)糊精的種類(不同取代度)對增溶效果的影響,溫度、ph值等因素都進(jìn)行了考察,獲得了最有利于維立西呱-環(huán)糊精包合物制備的條件和參數(shù),實驗也證明了上述的條件都有可能會影響到產(chǎn)品的增溶效果。

19、本發(fā)明相對于現(xiàn)有技術(shù)具有如下的優(yōu)點及效果:

20、(1)相較于球磨機來增溶的方法,本發(fā)明制備過程無需研磨,無須使用球磨機等設(shè)備,僅僅通過環(huán)糊精包合的方式結(jié)合濕法制粒即可達(dá)到以下的效果:原料混合均勻,所制備顆粒大小均勻,有利于壓片或膠囊填充,所制備樣品能夠?qū)崿F(xiàn)快速釋放且批內(nèi)差異小,其釋放速率高于上市品種,能夠有效增加藥物吸收;同時使原料藥包合在環(huán)糊精中也能夠增加藥物穩(wěn)定性;相較于噴霧干燥的方式,本發(fā)明具有明顯的低成本的優(yōu)勢,并且也無須嘗試各種不同的溶劑;相較于擠出的方式,本發(fā)明具有活性成分穩(wěn)定、不易降解的特點;無論是相對于哪種現(xiàn)有的增溶方法,本發(fā)明的方法都具有增溶效果優(yōu)異、產(chǎn)品穩(wěn)定性好、不易降解的優(yōu)點;

21、(2)本發(fā)明進(jìn)行了大量的實驗,選擇了取代度為3.5-5.5的羥丙基-β-環(huán)糊精來包合維立西呱,相較于其它取代度的羥丙基-β-環(huán)糊精或者是其它增溶劑,增溶效果更加優(yōu)異;如附圖3所示,三種不同濃度用量的增溶劑,結(jié)果顯示,羥丙基-β-環(huán)糊精相較于甲基-β-環(huán)糊精和磺丁基-β-環(huán)糊精,其溶解度要高;

22、(3)采用本發(fā)明的方法制備的維立西呱固體制劑,累積溶出度要明顯高于市售產(chǎn)品,如附圖1所示。

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