本發(fā)明涉及可治療系統(tǒng)性硬化病的趨化因子配體19抑制劑的應用，屬于生物醫(yī)藥。

背景技術：

1、系統(tǒng)性硬化?。╯ystemic?sclerosis,?ssc）是一種以皮膚及內臟器官的細胞外基質（extracellular?matrix,?ecm）過度沉積導致廣泛纖維化為主要病理特征的自身免疫性疾病，也是各種纖維化疾病的原型。由于纖維化這一病理變化是目前無法逆轉的世界難題，尚沒有特異性治療，因此，系統(tǒng)性硬化病會造成逐漸惡化的皮膚、血管和肺、心臟、腎臟、消化道、肝臟等多臟器的不可逆纖維化和功能障礙，給患者造成巨大痛苦。

2、目前，對系統(tǒng)性硬化病病理調控的細胞和分子機制知之甚少，因此，現(xiàn)有的針對系統(tǒng)性硬化病的非特異治療常導致機體細胞的廣泛殺傷和隨之而來的不良反應。統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，系統(tǒng)性硬化病是死亡率最高的自身免疫病，其五年生存率為74.9%，10年生存率為62.5%，患者的生存質量極差。為了真正控制系統(tǒng)性硬化病，深入理解其精確的致病細胞和分子病理機制是關鍵。當前的研究表明，在系統(tǒng)性硬化病的發(fā)病過程中，最核心的病理機制是成纖維細胞被調控發(fā)展為促纖維化的致病亞群，過度分泌細胞外基質導致不可逆纖維化。

3、成纖維細胞（fibroblast）是一種多形性細胞，在器官形態(tài)發(fā)生、組織穩(wěn)態(tài)和免疫反應中具有多種生理功能。而在以系統(tǒng)性硬化病為代表的纖維化疾病中，靜止狀態(tài)的成纖維細胞向促纖維化表型發(fā)展、分化合成大量的細胞外基質，導致纖維化和器官功能衰竭，是主要的致病細胞。過去認為，成纖維細胞是一群功能、來源高度同質化的梭形細胞，不像免疫細胞那樣分為多種亞群。但隨著譜系示蹤與單細胞高通量測序等技術的成熟與運用，越來越多的證據(jù)表明，成纖維細胞具有多種特性，每一亞群的細胞具有不同的標志物（maker）和功能，只是目前對其知之甚少，也尚無公認的分類。在纖維化過程中，發(fā)揮致病作用的成纖維細胞很可能僅為其中一小部分，且驅動成纖維細胞分化為致病細胞的機制尚不清楚。若能精確解析驅動成纖維細胞分化為致病細胞的機制，對系統(tǒng)性硬化病的預防和治療十分關鍵。

4、趨化因子配體19（ccl19）是一種小分子細胞因子，屬于cc趨化因子家族，它通過與趨化因子受體ccr7結合，發(fā)揮多種生物學功能。現(xiàn)階段，關于趨化因子配體19通過驅動成纖維細胞發(fā)展為促纖維化的致病亞群來參與系統(tǒng)性硬化病發(fā)生發(fā)展的相關研究未見報道，關于使用趨化因子配體19抑制劑預防和治療系統(tǒng)性硬化病的相關研究更未見報道。

技術實現(xiàn)思路

1、為解決上述問題，本發(fā)明提供了趨化因子配體19抑制劑在制備預防和/或治療系統(tǒng)性硬化病的藥物中的應用。

2、在本發(fā)明的一種實施方式中，所述預防和/或治療系統(tǒng)性硬化病包括減輕系統(tǒng)性硬化病患者皮膚中免疫細胞的浸潤和/或減輕系統(tǒng)性硬化病患者皮膚的纖維化程度。

3、在本發(fā)明的一種實施方式中，所述預防和/或治療系統(tǒng)性硬化病包括通過抑制成纖維細胞中趨化因子配體19的表達，以減輕系統(tǒng)性硬化病患者皮膚中免疫細胞的浸潤，并減輕系統(tǒng)性硬化病患者皮膚的纖維化程度。

4、在本發(fā)明的一種實施方式中，所述減輕系統(tǒng)性硬化病患者皮膚中免疫細胞的浸潤包括減少系統(tǒng)性硬化病患者皮膚中t細胞的浸潤；所述減輕系統(tǒng)性硬化病患者皮膚的纖維化程度包括減少系統(tǒng)性硬化病患者的皮膚厚度和/或減少系統(tǒng)性硬化病患者皮膚中i型膠原的含量。

5、在本發(fā)明的一種實施方式中，所述t細胞包括cd3+t細胞和/或ccr7+cd3+t細胞。

6、在本發(fā)明的一種實施方式中，所述趨化因子配體19抑制劑包括抗趨化因子配體19抗體和/或靶向編碼趨化因子配體19的基因的sirna。

7、在本發(fā)明的一種實施方式中，所述趨化因子配體19抑制劑包括能夠抑制成纖維細胞中趨化因子配體19表達的抗體和/或sirna。

8、在本發(fā)明的一種實施方式中，所述抗趨化因子配體19抗體包括抗趨化因子配體19單克隆抗體。

9、在本發(fā)明的一種實施方式中，所述藥物包括皮下注射藥物。

10、在本發(fā)明的一種實施方式中，所述藥物的成分包含趨化因子配體19抑制劑以及藥學上可接受的輔料。

11、在本發(fā)明的一種實施方式中，所述藥學上可接受的輔料包含溶劑、拋射劑、增溶劑、助溶劑、乳化劑、著色劑、黏合劑、崩解劑、填充劑、潤滑劑、潤濕劑、滲透壓調節(jié)劑、穩(wěn)定劑、助流劑、矯味劑、防腐劑、助懸劑、包衣材料、芳香劑、抗黏合劑、整合劑、滲透促進劑、ph值調節(jié)劑、緩沖劑、增塑劑、表面活性劑、發(fā)泡劑、消泡劑、增稠劑、包合劑、保濕劑、吸收劑、稀釋劑、絮凝劑與反絮凝劑、助濾劑和/或釋放阻滯劑。

12、本發(fā)明還提供了一種預防和/或治療系統(tǒng)性硬化病的藥物，所述藥物的成分包含趨化因子配體19抑制劑以及藥學上可接受的輔料。

13、在本發(fā)明的一種實施方式中，所述預防和/或治療系統(tǒng)性硬化病包括減輕系統(tǒng)性硬化病患者皮膚中免疫細胞的浸潤和/或減輕系統(tǒng)性硬化病患者皮膚的纖維化程度。

14、在本發(fā)明的一種實施方式中，所述預防和/或治療系統(tǒng)性硬化病包括通過抑制成纖維細胞中趨化因子配體19的表達，以減輕系統(tǒng)性硬化病患者皮膚中免疫細胞的浸潤，并減輕系統(tǒng)性硬化病患者皮膚的纖維化程度。

15、在本發(fā)明的一種實施方式中，所述減輕系統(tǒng)性硬化病患者皮膚中免疫細胞的浸潤包括減少系統(tǒng)性硬化病患者皮膚中t細胞的浸潤；所述減輕系統(tǒng)性硬化病患者皮膚的纖維化程度包括減少系統(tǒng)性硬化病患者的皮膚厚度和/或減少系統(tǒng)性硬化病患者皮膚中i型膠原的含量。

16、在本發(fā)明的一種實施方式中，所述t細胞包括cd3+t細胞和/或ccr7+cd3+t細胞。

17、在本發(fā)明的一種實施方式中，所述趨化因子配體19抑制劑包括抗趨化因子配體19抗體和/或靶向編碼趨化因子配體19的基因的sirna。

18、在本發(fā)明的一種實施方式中，所述趨化因子配體19抑制劑包括能夠抑制成纖維細胞中趨化因子配體19表達的抗體和/或sirna。

19、在本發(fā)明的一種實施方式中，所述抗趨化因子配體19抗體包括抗趨化因子配體19單克隆抗體。

20、在本發(fā)明的一種實施方式中，所述藥物包括皮下注射藥物。

21、在本發(fā)明的一種實施方式中，所述藥學上可接受的輔料包含溶劑、拋射劑、增溶劑、助溶劑、乳化劑、著色劑、黏合劑、崩解劑、填充劑、潤滑劑、潤濕劑、滲透壓調節(jié)劑、穩(wěn)定劑、助流劑、矯味劑、防腐劑、助懸劑、包衣材料、芳香劑、抗黏合劑、整合劑、滲透促進劑、ph值調節(jié)劑、緩沖劑、增塑劑、表面活性劑、發(fā)泡劑、消泡劑、增稠劑、包合劑、保濕劑、吸收劑、稀釋劑、絮凝劑與反絮凝劑、助濾劑和/或釋放阻滯劑。

22、本發(fā)明還提供了一種用于診斷系統(tǒng)性硬化病的分子標志物，所述分子標志物包括趨化因子配體19陽性的成纖維細胞。

23、在本發(fā)明的一種實施方式中，所述診斷包括評估系統(tǒng)性硬化病的嚴重程度。系統(tǒng)性硬化病患者皮膚組織中趨化因子配體19陽性的成纖維細胞的數(shù)量越多，系統(tǒng)性硬化病患者皮膚中免疫細胞的浸潤程度越高，系統(tǒng)性硬化病患者患病的嚴重程度越高。

24、本發(fā)明還提供了檢測待測樣本中上述分子標志物的試劑在制備診斷系統(tǒng)性硬化病的產品中的應用。

25、在本發(fā)明的一種實施方式中，所述診斷包括評估系統(tǒng)性硬化病的嚴重程度。系統(tǒng)性硬化病患者皮膚組織中趨化因子配體19陽性的成纖維細胞的數(shù)量越多，系統(tǒng)性硬化病患者皮膚中免疫細胞的浸潤程度越高，系統(tǒng)性硬化病患者患病的嚴重程度越高。

26、在本發(fā)明的一種實施方式中，所述產品包括檢測試劑盒。

27、本發(fā)明還提供了一種用于診斷系統(tǒng)性硬化病的產品，所述產品包括檢測待測樣本中上述分子標志物的試劑。

28、在本發(fā)明的一種實施方式中，所述診斷包括評估系統(tǒng)性硬化病的嚴重程度。系統(tǒng)性硬化病患者皮膚組織中趨化因子配體19陽性的成纖維細胞的數(shù)量越多，系統(tǒng)性硬化病患者皮膚中免疫細胞的浸潤程度越高，系統(tǒng)性硬化病患者患病的嚴重程度越高。

29、在本發(fā)明的一種實施方式中，所述產品包括檢測試劑盒。

30、本發(fā)明技術方案，具有如下優(yōu)點：

31、1、本發(fā)明提供了趨化因子配體19抑制劑在制備預防和/或治療系統(tǒng)性硬化病的藥物中的應用。研究表明，趨化因子配體19能夠通過招募外周血中ccr7+t細胞促進皮膚中免疫細胞浸潤，加重皮膚纖維化；同時，研究表明，抗趨化因子配體19單克隆抗體對系統(tǒng)性硬化病具有顯著的治療效果（具體體現(xiàn)在能夠通過抑制成纖維細胞中趨化因子配體19的表達，減輕系統(tǒng)性硬化病造模小鼠皮膚中免疫細胞的浸潤，并減輕系統(tǒng)性硬化病造模小鼠皮膚的纖維化程度）。因此，趨化因子配體19可作為系統(tǒng)性硬化病預防及治療的新靶點，并且，趨化因子配體19抑制劑在制備預防和/或治療系統(tǒng)性硬化病的藥物中極具應用前景。

32、2、本發(fā)明提供了檢測待測樣本中趨化因子配體19陽性的成纖維細胞的試劑在制備診斷系統(tǒng)性硬化病的產品中的應用。在瘢痕疙瘩中，已經在正常和纖維化的真皮中鑒定出了一群表達炎癥反應和細胞趨化基因特征的成纖維細胞。此外，成纖維細胞的促炎表型在馴鹿纖維化皮膚修復過程中促進白細胞招募并加劇免疫反應?；谏鲜鰞热?，進一步研究表明，系統(tǒng)性硬化病患者皮膚組織趨化因子配體19陽性的成纖維細胞數(shù)量較健康對照明顯增多，并且，與免疫細胞的浸潤、疾病嚴重程度正相關；同時，進一步研究表明，趨化因子配體19能夠通過招募外周血中ccr7+t細胞促進皮膚中免疫細胞浸潤，加重皮膚纖維化。因此，趨化因子配體19陽性的成纖維細胞能夠作為分子標志物，用于制備診斷系統(tǒng)性硬化病的產品（例如，檢測試劑盒）。