本發(fā)明屬于骨修復(fù)水凝膠，具體涉及一種用于骨修復(fù)的水凝膠創(chuàng)可貼及其制備方法與應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、這里的陳述僅提供與本發(fā)明相關(guān)的背景技術(shù)，而不必然地構(gòu)成現(xiàn)有技術(shù)。

2、骨質(zhì)疏松癥是一種常見的退行性骨病，由于骨密度降低和微觀結(jié)構(gòu)受損，骨的脆性和骨折的易感性增加，尤其是在老年人和絕經(jīng)后婦女中，因此骨質(zhì)疏松性骨缺損具有挑戰(zhàn)性。目前治療骨質(zhì)疏松性骨折的方法（如雙膦酸鹽）因生物利用度低和對骨免疫調(diào)節(jié)不足而受到阻礙，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松性骨折的恢復(fù)面臨挑戰(zhàn)。為應(yīng)對這些挑戰(zhàn)，迫切需要創(chuàng)新材料，不僅能支持骨再生，還能調(diào)節(jié)免疫環(huán)境以促進(jìn)愈合。

3、聚乙二醇水凝膠創(chuàng)可貼是一種創(chuàng)新材料，旨在覆蓋骨缺損、提供物理支持并促進(jìn)骨組織再生。這些聚乙二醇水凝膠創(chuàng)可貼具有高度可調(diào)性和可重復(fù)性，適合與生物分子（如促進(jìn)細(xì)胞粘附和酶降解的細(xì)胞外基質(zhì)模擬肽）交聯(lián)和偶聯(lián)，被fda認(rèn)為是一種公認(rèn)的安全添加劑。但聚乙二醇水凝膠創(chuàng)可貼促進(jìn)骨生長和修復(fù)缺損的能力往往有限，無法滿足骨再生的復(fù)雜生物需求，尤其是在嚴(yán)重或具有挑戰(zhàn)性的病例中。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、針對現(xiàn)有技術(shù)存在的不足，本發(fā)明的目的是提供一種用于骨修復(fù)的水凝膠創(chuàng)可貼及其制備方法與應(yīng)用，本發(fā)明為設(shè)計和制造具有骨修復(fù)能力的水凝膠創(chuàng)可貼提供了一種簡便可控的策略，與傳統(tǒng)的溶液澆鑄-蒸發(fā)法相比，所報道的組裝策略具有工藝簡便、快速的優(yōu)點，不僅簡化了生產(chǎn)工藝，還增強了骨再生、血管生成和免疫調(diào)節(jié)的能力。

2、為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明是通過如下的技術(shù)方案來實現(xiàn)：

3、第一方面，本發(fā)明提供一種用于骨修復(fù)的水凝膠創(chuàng)可貼的制備方法，包括如下步驟：

4、將聚乙二醇琥珀酰亞胺琥珀酸酯溶液與阿侖膦酸溶液混合后，透析、凍干，得到阿侖膦酸修飾的聚乙二醇琥珀酰亞胺琥珀酸酯；

5、將阿侖膦酸修飾的聚乙二醇琥珀酰亞胺琥珀酸酯、多酚、金屬離子和水按比例混合均勻，固液分離，將固液分離得到的固體平鋪成均勻的薄層，干燥后，得到水凝膠創(chuàng)可貼。

6、聚乙二醇琥珀酰亞胺琥珀酸酯的作用是利用聚乙二醇與多酚中間的氫鍵作用形成絡(luò)合物；利用聚乙二醇末端的琥珀酰亞胺琥珀酸酯與阿侖膦酸相互作用，將阿侖膦酸接枝到聚乙二醇末端，以便用于負(fù)載并緩釋阿侖膦酸。聚乙二醇為整個水凝膠創(chuàng)可貼的主體。

7、阿侖膦酸的作用是目前臨床治療骨質(zhì)疏松的藥物，用阿侖膦酸抑制破骨細(xì)胞活性；

8、多酚的作用是：與聚乙二醇之間具有氫鍵相互作用；與金屬離子之間形成金屬多酚網(wǎng)絡(luò)；多酚還具有調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境的功能。

9、負(fù)載金屬：阿侖膦酸可與金屬離子之間形成金屬配位鍵；多酚可以與金屬之間形成金屬多酚網(wǎng)絡(luò)。利用這兩種相互作用，金屬離子可以有效被負(fù)載在水凝膠創(chuàng)可貼中。

10、不同類型的金屬離子在適當(dāng)劑量和控制釋放的情況下會產(chǎn)生顯著的生物效應(yīng)，因此在骨修復(fù)材料中很有價值。以最佳劑量加入各種金屬離子（如鎂、鈣、鍶、鋅、銅和鐵）可顯著增強成骨細(xì)胞的活性，抑制破骨細(xì)胞的功能，促進(jìn)血管生成。因此，負(fù)載多種金屬的聚乙二醇水凝膠創(chuàng)可貼的制備對骨質(zhì)疏松性骨缺損的治療意義重大。

11、在一些實施例中，所述聚乙二醇琥珀酰亞胺琥珀酸酯選自甲氧基聚乙二醇琥珀酰亞胺琥珀酸酯、二臂聚乙二醇琥珀酰亞胺琥珀酸酯、四臂聚乙二醇琥珀酰亞胺琥珀酸酯或八臂聚乙二醇琥珀酰亞胺琥珀酸酯中的一種或其組合。

12、優(yōu)選的，所述聚乙二醇琥珀酰亞胺琥珀酸酯為八臂聚乙二醇琥珀酰亞胺琥珀酸酯。

13、在一些實施例中，聚乙二醇琥珀酰亞胺琥珀酸酯與阿侖膦酸的摩爾比為1:1-5，優(yōu)選為1:2。

14、在一些實施例中，將多酚與金屬離子混合后，形成金屬離子-多酚絡(luò)合物納米粒子；

15、再將金屬離子-多酚絡(luò)合物納米粒子分散液與阿侖膦酸修飾的聚乙二醇琥珀酰亞胺琥珀酸酯溶液混合均勻，固液分離，將固體干燥后即得水凝膠。

16、優(yōu)選的，金屬離子、多酚和阿侖膦酸修飾的聚乙二醇琥珀酰亞胺琥珀酸酯的摩爾比為1.5-2.5：1：2-3，優(yōu)選為2:1:2.5。

17、在一些實施例中，所述多酚選自單寧酸、沒食子酸、表沒食子兒茶素沒食子酸酯、兒茶素或花青素中的一種或其組合。

18、優(yōu)選的，所述多酚為表沒食子兒茶素沒食子酸酯。

19、在一些實施例中，所述金屬離子選自鈣離子、鋅離子、鎂離子或鍶離子中的一種或其組合。

20、優(yōu)選的，所述金屬離子為鈣離子或/和鋅離子。

21、第二方面，本發(fā)明提供一種用于骨修復(fù)的水凝膠創(chuàng)可貼，由所述制備方法制備而成。

22、第三方面，本發(fā)明提供所述用于骨修復(fù)的水凝膠創(chuàng)可貼在治療骨質(zhì)疏松性骨缺損中的應(yīng)用。

23、上述本發(fā)明的一種或多種實施例取得的有益效果如下：

24、（1）本發(fā)明的制備方法簡單，易于實現(xiàn)。本發(fā)明利用金屬與多酚之間的配位作用以及金屬與阿侖膦酸之間的配位作用，得到了柔性的多功能金屬-聚乙二醇水凝膠創(chuàng)可貼。本發(fā)明為快速制備負(fù)載多種金屬離子且性能優(yōu)良的水凝膠創(chuàng)可貼提供了一種普適性方法；

25、（2）通過本發(fā)明的制備方法得到的水凝膠創(chuàng)可貼具有優(yōu)異的可拉伸性（150%），可實現(xiàn)多種金屬離子的緩釋；

26、（3）通過本發(fā)明的制備方法得到的水凝膠創(chuàng)可貼，其對小鼠單核巨噬細(xì)胞和小鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞具有高的生物相容性能（95%），并且具有高的促進(jìn)成骨性能，抑制破骨性能和調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境的能力，可作為治療型創(chuàng)可貼加快骨缺損部位的修復(fù)。本發(fā)明為負(fù)載多金屬的多功能骨修復(fù)水凝膠創(chuàng)可貼的工程設(shè)計提供了一種簡便可控的策略，在骨質(zhì)疏松性骨缺損等領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。

技術(shù)特征：

1.一種用于骨修復(fù)的水凝膠創(chuàng)可貼的制備方法，其特征在于：包括如下步驟：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于骨修復(fù)的水凝膠創(chuàng)可貼的制備方法，其特征在于：所述聚乙二醇琥珀酰亞胺琥珀酸酯選自甲氧基聚乙二醇琥珀酰亞胺琥珀酸酯、二臂聚乙二醇琥珀酰亞胺琥珀酸酯、四臂聚乙二醇琥珀酰亞胺琥珀酸酯或八臂聚乙二醇琥珀酰亞胺琥珀酸酯中的一種或其組合。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于骨修復(fù)的水凝膠創(chuàng)可貼的制備方法，其特征在于：聚乙二醇琥珀酰亞胺琥珀酸酯與阿侖膦酸的摩爾比為1:1-5。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于骨修復(fù)的水凝膠創(chuàng)可貼的制備方法，其特征在于：將多酚與金屬離子混合后，形成金屬離子-多酚絡(luò)合物納米粒子；

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于骨修復(fù)的水凝膠創(chuàng)可貼的制備方法，其特征在于：所述多酚選自單寧酸、沒食子酸、表沒食子兒茶素沒食子酸酯、兒茶素或花青素中的一種或其組合。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的用于骨修復(fù)的水凝膠創(chuàng)可貼的制備方法，其特征在于：所述多酚為表沒食子兒茶素沒食子酸酯。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于骨修復(fù)的水凝膠創(chuàng)可貼的制備方法，其特征在于：所述金屬離子選自鈣離子、鋅離子、鎂離子或鍶離子中的一種或其組合。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的用于骨修復(fù)的水凝膠創(chuàng)可貼的制備方法，其特征在于：所述金屬離子為鈣離子或/和鋅離子。

9.一種用于骨修復(fù)的水凝膠創(chuàng)可貼，其特征在于：由權(quán)利要求1-8任一所述制備方法制備而成。

10.權(quán)利要求9所述的用于骨修復(fù)的水凝膠創(chuàng)可貼在治療骨質(zhì)疏松性骨缺損中的應(yīng)用。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明屬于骨修復(fù)水凝膠技術(shù)領(lǐng)域，公開了一種用于骨修復(fù)的水凝膠創(chuàng)可貼及其制備方法與應(yīng)用，包括如下步驟：將聚乙二醇琥珀酰亞胺琥珀酸酯溶液與阿侖膦酸溶液混合后，透析、凍干，得到阿侖膦酸修飾的聚乙二醇琥珀酰亞胺琥珀酸酯；將阿侖膦酸修飾的聚乙二醇琥珀酰亞胺琥珀酸酯、多酚、金屬離子和水按比例混合均勻，固液分離，將固體干燥后，得到水凝膠。本發(fā)明的制備工藝簡便、快速的優(yōu)點，不僅簡化了生產(chǎn)工藝，還增強了骨再生、血管生成和免疫調(diào)節(jié)的能力。

技術(shù)研發(fā)人員：魏紹銀,崔基煒,王良玉,陳夢琳,韓心昕,李志茹,徐蓮娣
受保護(hù)的技術(shù)使用者：山東大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/9