本申請屬于生物醫(yī)藥，尤其涉及一種多靶點抗腫瘤藥物聯(lián)合raf/mek雙靶點抑制劑用于制備治療肝癌的藥物中的應(yīng)用及藥物組合物。

背景技術(shù)：

1、肝細(xì)胞癌（hepatocellular?carcinoma，hcc）是全球第六大常見惡性腫瘤，也是全球癌癥相關(guān)死亡的第三大原因。大多數(shù)hcc患者確診時已是晚期，由于治療手段有限，五年生存率不到?20%。索拉非尼是首個被批準(zhǔn)用于晚期?hcc?患者的系統(tǒng)性治療靶向藥物。近年來，多納非尼、侖伐替尼、瑞戈非尼和免疫檢查點抑制劑等新療法也呈現(xiàn)出可喜的臨床獲益，為晚期?hcc患者的治療提供了新的策略。盡管新療法層出不窮，但索拉非尼仍是治療晚期hcc患者的主要一線療法。然而，索拉非尼只對30%的hcc患者有效，而且通常6個月內(nèi)就會出現(xiàn)獲得性耐藥。索拉非尼最初的藥物設(shè)計是用來靶向抑制braf和craf激酶，隨后的研究表明，索拉非尼是一種多靶點酪氨酸激酶抑制劑，可抑制pdgfr-β、vegfr2和c-kit，在hcc中發(fā)揮抗增殖和抗血管生成的作用。

2、絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated?protein?kinase，mapk），即raf-mek-erk信號通路對hcc的發(fā)展至關(guān)重要。mapk信號通路通過一系列級聯(lián)激酶磷酸化途徑被激活。生長因子激活受體酪氨酸激酶，導(dǎo)致?ras-gtpase活化。這種激活會將ras-gdp（非活性）轉(zhuǎn)化為ras-gtp（活性），從而激活下游的raf激酶。raf?激酶包括三種同工酶：araf、braf?和craf，其中braf的激酶活性最高，其次是craf和araf。這三種?raf?異構(gòu)體會以同源或異源二聚體的形式二聚，繼而磷酸化并激活下游的mek和?erk激酶。erk活化后會進(jìn)入細(xì)胞核并調(diào)節(jié)c-myc和c-jun等轉(zhuǎn)錄因子，從而影響細(xì)胞增殖、存活、分化和凋亡等重要生理過程。對ras-mapk通路抑制劑的抗藥性往往與mapk信號通路的重新激活有關(guān)。raf-mek-erk通路主要由級聯(lián)磷酸化驅(qū)動，并受到多種反饋機(jī)制及其他信號通路的復(fù)雜調(diào)控。索拉非尼對mapk信號的動態(tài)影響可能在很大程度上導(dǎo)致了耐藥性，但其確切機(jī)制仍不清楚。因此，迫切需要進(jìn)一步闡明索拉非尼的耐藥機(jī)制，并開發(fā)新的聯(lián)合療法來對抗其耐藥性。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本申請的目的在于提供一種多靶點抗腫瘤藥物聯(lián)合raf/mek雙靶點抑制劑用于制備治療肝癌的藥物中的應(yīng)用及藥物組合物，旨在解決現(xiàn)有技術(shù)中治療肝癌的藥物具有一定耐藥性的問題。

2、為實現(xiàn)上述申請目的，本申請采用的技術(shù)方案如下：

3、第一方面，本申請?zhí)峁┮环N多靶點抗腫瘤藥物聯(lián)合raf/mek雙靶點抑制劑用于制備治療肝癌的藥物中的應(yīng)用，所述多靶點抗腫瘤藥物包括索拉非尼，所述raf/mek雙靶點抑制劑包括vs-6766。

4、在本申請一個或多個實施例中，所述索拉非尼的結(jié)構(gòu)式為，所述vs-6766的結(jié)構(gòu)式為。

5、在本申請一個或多個實施例中，所述藥物中所述索拉非尼和所述vs-6766的摩爾比為（1~20）：（0.3~5）。

6、第二方面，本申請還提供了一種用于治療肝癌的藥物組合物，包括多靶點抗腫瘤藥物和raf/mek雙靶點抑制劑，所述多靶點抗腫瘤藥物包括索拉非尼，所述raf/mek雙靶點抑制劑包括vs-6766。

7、在本申請一個或多個實施例中，所述索拉非尼的結(jié)構(gòu)式為，所述vs-6766的結(jié)構(gòu)式為。

8、在本申請一個或多個實施例中，所述藥物組合物中所述索拉非尼和所述vs-6766的摩爾比為（1~20）：（0.3~5）。

9、基于上述技術(shù)方案，本申請?zhí)峁┑囊环N多靶點抗腫瘤藥物聯(lián)合raf/mek雙靶點抑制劑用于制備治療肝癌的藥物中的應(yīng)用及藥物組合物至少具有如下有益技術(shù)效果：

10、本發(fā)明提供的多靶點抗腫瘤藥物聯(lián)合raf/mek雙靶點抑制劑用于制備治療肝癌的藥物中的應(yīng)用，多靶點抗腫瘤藥物包括索拉非尼，raf/mek雙靶點抑制劑包括vs-6766，將索拉非尼聯(lián)合vs-6766用于治療肝癌，與多靶點抗腫瘤藥物索拉非尼或raf/mek雙靶點抑制劑vs-6766單獨(dú)使用相比，多靶點抗腫瘤藥物索拉非尼聯(lián)合raf/mek雙靶點抑制劑vs-6766的方案可有效抑制肝癌細(xì)胞的增殖與存活，更有效地持續(xù)抑制mapk信號通路，二者具有協(xié)同抗腫瘤作用。二者可直接聯(lián)合用藥，也可制成組合制劑，用于治療肝癌，具有良好的臨床轉(zhuǎn)化前景。

技術(shù)特征：

1.多靶點抗腫瘤藥物聯(lián)合raf/mek雙靶點抑制劑用于制備治療肝癌的藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述多靶點抗腫瘤藥物包括索拉非尼，所述raf/mek雙靶點抑制劑包括vs-6766。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述索拉非尼的結(jié)構(gòu)式為，所述vs-6766的結(jié)構(gòu)式為。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物中所述索拉非尼和所述vs-6766的摩爾比為（1~20）：（0.3~5）。

4.一種用于治療肝癌的藥物組合物，其特征在于，包括多靶點抗腫瘤藥物和raf/mek雙靶點抑制劑，所述多靶點抗腫瘤藥物包括索拉非尼，所述raf/mek雙靶點抑制劑包括vs-6766。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于，所述索拉非尼的結(jié)構(gòu)式為，所述vs-6766的結(jié)構(gòu)式為。

6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物中所述索拉非尼和所述vs-6766的摩爾比為（1~20）：（0.3~5）。

技術(shù)總結(jié)
本申請?zhí)峁┝艘环N多靶點抗腫瘤藥物聯(lián)合RAF/MEK雙靶點抑制劑用于制備治療肝癌的藥物中的應(yīng)用及藥物組合物。涉及生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明提供的多靶點抗腫瘤藥物聯(lián)合RAF/MEK雙靶點抑制劑用于制備治療肝癌的藥物中的應(yīng)用，多靶點抗腫瘤藥物包括索拉非尼，RAF/MEK雙靶點抑制劑包括VS?6766。將索拉非尼聯(lián)合VS?6766用于治療肝癌，與索拉非尼或VS?6766單獨(dú)使用相比，多靶點抗腫瘤藥物索拉非尼聯(lián)合RAF/MEK雙靶點抑制劑VS?6766的方案可有效抑制肝癌細(xì)胞的增殖與存活，更有效地持續(xù)抑制MAPK信號通路，二者具有協(xié)同抗腫瘤作用。二者可直接聯(lián)合用藥，也可制成組合制劑，用于治療肝癌，具有良好的臨床轉(zhuǎn)化前景。

技術(shù)研發(fā)人員：夏洪偉,畢鋒,尹歡歡,唐未萍
受保護(hù)的技術(shù)使用者：四川大學(xué)華西醫(yī)院
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/9