專利名稱:穩(wěn)定的氨基酸固體劑型和它們的制備方法
相關(guān)申請的交叉引用本申請主張2000年9月26日提交的，序列號為60/235,349的美國臨時申請的權(quán)利，在這里引用其全文作為參考。
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及藥物制劑及其制備工藝。特別是，本發(fā)明涉及包括氨基酸的穩(wěn)定固體藥物制劑及其制備工藝。
發(fā)明背景已知可以用于治療某些大腦和神經(jīng)變性疾病的通式I環(huán)狀氨基酸 其中R1為氫或低級烷基和n為4，5或6。參見，例如美國專利4,087,544和5,084,479，它們在這里一并作為參考。例如，當(dāng)R1為氫和n為5時，環(huán)狀氨基酸為1-(氨甲基)-1-環(huán)己基乙酸，又名加巴噴丁。已經(jīng)證明加巴噴丁可以作為抗驚厥劑。
然而，因為環(huán)狀氨基酸在儲存期間容易降解，所以利用這種環(huán)狀氨基酸制備藥劑受到限制。人們認為這種降解，至少部分是由于環(huán)狀氨基酸轉(zhuǎn)化成了式II的內(nèi)酰胺
因為與式I的環(huán)狀氨基酸相比，式II內(nèi)酰胺毒性比較高，所以人們特別不期望在制備藥劑時得到式II化合物。一般用例如氫氯酸的無機酸來處理式I的環(huán)狀氨基酸來減少內(nèi)酰胺的濃度。例如，當(dāng)用半濃縮的氫氯酸(HCl)溶液來處理加巴噴丁時，內(nèi)酰胺水解并轉(zhuǎn)變?yōu)榧兗影蛧姸⌒?。換句話說，氫氯酸處理是一個必須的，除去內(nèi)酰胺雜質(zhì)的加巴噴丁純化過程。
然而，這種無機酸純化環(huán)狀氨基酸式I的過程，留下了和純化環(huán)狀氨基酸接觸的無機酸陰離子。雖然在內(nèi)酰胺轉(zhuǎn)化成環(huán)狀氨基酸時，無機酸是必須的，但是在儲存過程中，連續(xù)存在無機酸陰離子會導(dǎo)致純化的環(huán)狀氨基酸再次轉(zhuǎn)化成內(nèi)酰胺。不需要理論依據(jù)，人們相信高度離子化的負電性無機酸陰離子，緊密分布在環(huán)狀氨基酸周圍，并且被壓緊的粉末賦形劑(它們一般用于制備藥劑)包圍，為了配對形成熱力學(xué)穩(wěn)定狀態(tài)，例如(H3O+)(Cl-)，吸引水，形成水合氫離子(H3O+)。為了給上述熱力學(xué)穩(wěn)定狀態(tài)提供所需的水分子，環(huán)狀氨基酸會再環(huán)化形成內(nèi)酰胺雜質(zhì)。
過去，通過小心控制殘余無機酸陰離子，來減低純化的環(huán)狀氨基酸降解為內(nèi)酰胺雜質(zhì)的速率。例如，全文在這里作為參考的美國專利6,054,482(482專利)，描述一種藥物組合物，包含i)游離氨基酸形式的一種活性成分例如加巴噴丁，其為無水的晶體型，包含按重量計小于0.5％的內(nèi)酰胺和小于20ppm的無機酸陰離子，和ii)一種或多種藥學(xué)上可接受的助劑，當(dāng)在25℃和50％的大氣濕度條件下儲存一年時，加巴噴丁向內(nèi)酰胺式轉(zhuǎn)化不會超過按重量計0.2％。然而，控制殘余的無機酸陰離子的量費時費錢。′482專利還公開了利用一定的惰性粉料賦形劑來進一步穩(wěn)定氨基酸，避免向內(nèi)酰胺轉(zhuǎn)化。然而，眾所周知在含有20ppm或以上無機酸陰離子的制劑中，使用那些公開的賦形劑，不會得到穩(wěn)定的固體劑型。因此，人們一直在尋找能夠滿足上述需求的組合物和方法。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及藥物制劑、包括該藥物制劑的固體劑型及其制備工藝。該制劑包含基本上不含相應(yīng)內(nèi)酰胺的氨基酸。這種制劑在儲存中足夠穩(wěn)定，甚至在陰離子大于20ppm時仍然穩(wěn)定。進一步使用該組合物和工藝得到藥物制劑中的氨基酸非常穩(wěn)定，甚至存在無機酸陰離子時也非常穩(wěn)定。
一方面，本發(fā)明涉及一種藥物制劑，包括易形成內(nèi)酰胺的一種或多種氨基酸，和能夠抑制內(nèi)酰胺形成的穩(wěn)定劑。穩(wěn)定劑包括，揮發(fā)性的醇類、非揮發(fā)性的醇類、非揮發(fā)性的液體、與水混溶的液體或固體、與水不相溶的液體或固體、低介電常數(shù)的液體、液體表面活化劑、固體表面活化劑、抗氧化劑、酮、醛、高分子量的固體聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、二氧化硅或它們聯(lián)合使用。
本發(fā)明使用的氨基酸包括下式環(huán)狀氨基酸 其中R1選自氫和低級烷基，n為從約4到約6的整數(shù)，在一個實施方案中，氨基酸為無水晶體。
制劑進一步任選包括一種或多種助劑，有助于提高藥物制劑的可操作性。優(yōu)選能夠降低氨基酸降解性的、藥學(xué)上可接受的助劑。本發(fā)明的助劑包括，但是不局限于藥學(xué)上可接受的賦形劑，例如改性纖維素、微晶纖維素、淀粉、羥基乙酸淀粉鈉、滑石、硬脂酸鹽或它們的混合物。
可以將本發(fā)明的制劑加工成穩(wěn)定的固體劑型。合適的固體劑型包括，但是不局限于，片劑、包衣片劑、囊片、珠、膠囊、硬殼明膠膠囊或硬殼HPMC膠囊。
另外一方面，本發(fā)明涉及一種藥物制劑，它包括易形成不需要的內(nèi)酰胺的一種或多種氨基酸、帶負電的離子和抑制內(nèi)酰胺形成的一種或多種穩(wěn)定劑。
在最優(yōu)方案中，帶負電的離子為無機酸陰離子。優(yōu)選，由氫氯酸衍生的氯離子，它的量超過了約20ppm。按活性成分的重量計，優(yōu)選內(nèi)酰胺的量少于約0.8％，較優(yōu)選少于約0.4％，更優(yōu)選少于約0.25％，并且進一步優(yōu)選少于約0.15％。這種制劑也任選包括一種或多種助劑。
在另一個具體方案中，本發(fā)明涉及一種藥物制劑的制備工藝，其中將易受無機酸作用形成不期望的內(nèi)酰胺的一種或多種氨基酸用一種或多種穩(wěn)定劑處理，來抑制內(nèi)酰胺的形成。任選用一種或多種無機酸處理氨基酸，任選洗滌并去除至少一部分無機酸?？梢栽诩兓被岬募兓襟E中、氨基酸的成粒步驟中用穩(wěn)定劑處理氨基酸，或在兩步中都處理。
優(yōu)選方案的詳細說明本發(fā)明涉及一種藥物制劑，其包括至少一種能形成不期望內(nèi)酰胺雜質(zhì)的氨基酸和一種或多種穩(wěn)定劑，這種穩(wěn)定劑可以穩(wěn)定氨基酸和避免形成內(nèi)酰胺雜質(zhì)。該組合物也任選包括有助于氨基酸的處理和/或制造的一種或多種助劑，使之成為均勻的、流動的和可壓縮的混合物。
本發(fā)明的藥物制劑包含基本上不含相應(yīng)內(nèi)酰胺雜質(zhì)的氨基酸。進一步，即使存在帶負電的離子時，本發(fā)明制劑的氨基酸仍然穩(wěn)定。例如，當(dāng)陰離子濃度大于20ppm時，氨基酸制劑的穩(wěn)定固體劑型仍穩(wěn)定。特別是，雖然眾所周知氨基酸易環(huán)化，但本發(fā)明提供了足夠穩(wěn)定的氨基酸固體劑型。作為非限定性實施例，本發(fā)明提供了1-氨甲基-1-環(huán)己基乙酸(加巴噴丁)游離氨基酸型、無水晶型或多晶型的穩(wěn)定的劑型，甚至當(dāng)由例如氫氯酸(HCl)的無機酸衍生的氯離子(Cl-)濃度存在超過20ppm時，依然穩(wěn)定。該制劑在儲存時也足夠穩(wěn)定。
術(shù)語“足夠穩(wěn)定”指這樣的固體劑型，在40℃和相對濕度(RH)為75％條件下，儲存在無干燥劑的高密度聚乙烯塑料(HDPE)瓶子中90天(3個月)后，由于水解降解、還原或氨基酸向內(nèi)酰胺雜質(zhì)環(huán)化，產(chǎn)生的內(nèi)酰胺雜質(zhì)優(yōu)選不多于約2.0％，較優(yōu)選不多于約0.8％，更優(yōu)選不多于約0.6％，甚至更優(yōu)選不多于約0.4％，進一步優(yōu)選不多于約0.25％，再優(yōu)選不多于約0.15％。
換句話說，“足夠穩(wěn)定”的劑型為這樣的劑型，當(dāng)在60℃和相對濕度75％的條件下，在不含干燥劑高密度聚乙烯塑料瓶子中儲存10天后，(假設(shè)沒有觀察到由于受熱產(chǎn)生的副作用)，內(nèi)酰胺雜質(zhì)的量優(yōu)選不多于約1％，較優(yōu)選不多于約0.8％，更優(yōu)選不多于約0.6％，進一步優(yōu)選不多于約0.45％，再優(yōu)選不多于約0.3％。
在另一個具體方案中，“足夠穩(wěn)定”的劑型為這樣的劑型，當(dāng)在60℃和相對濕度75％的條件下，在不含干燥劑的高密度聚乙烯塑料瓶子中儲存20天后，(假設(shè)沒有觀察到由于受熱產(chǎn)生的副作用)，內(nèi)酰胺雜質(zhì)的產(chǎn)率優(yōu)選不多于約2.5％，較優(yōu)選不多于約2％，更優(yōu)選不多于約1.5％，進一步優(yōu)選不多于約1％，再優(yōu)選不多于約0.6％。
術(shù)語“內(nèi)酰胺雜質(zhì)”指不需要的氨基酸降解產(chǎn)物。例如，加巴噴丁會從分子中脫水而進行不需要的環(huán)化。氨基酸環(huán)化的產(chǎn)品就是相應(yīng)的內(nèi)酰胺雜質(zhì)。
本發(fā)明使用的氨基酸包括，其固態(tài)可能經(jīng)脫水環(huán)化而形成內(nèi)酰胺的氨基酸。特別是，適當(dāng)?shù)陌被岚ㄏ率絀的環(huán)狀氨基酸 其中R1為低級烷基，n為從約4到約6的整數(shù)，例如，R1為具有多達8個碳原子的直鏈或支鏈烷基。
優(yōu)選的式I化合物包括，但是不局限于，1-氨甲基-1-環(huán)己基乙酸、1-氨甲基-1-環(huán)己基乙酸乙酯、1-氨甲基-1-環(huán)庚基乙酸、1-氨甲基-1-環(huán)戊基乙酸、1-氨甲基-1-環(huán)己基乙酸甲酯、1-氨甲基-1-環(huán)己基乙酸正丁酯、1-氨甲基-1-環(huán)庚基乙酸甲酯、1-氨甲基-1-環(huán)庚基乙酸正丁酯、甲苯磺酸酯、1-氨甲基-1-環(huán)戊基乙酸酯、苯磺酸酯和1-氨甲基-1-環(huán)戊基乙酸正丁酯。特別優(yōu)選的式I化合物為1-氨甲基-1-環(huán)己基乙酸(加巴噴丁)。
本發(fā)明使用的氨基酸包括下式化合物
例如，本發(fā)明使用的合適的氨基酸包括美國專利4,035,507公開的那些化合物，其全文在這里作為參考。
根據(jù)本發(fā)明，使用的穩(wěn)定劑包括下述藥學(xué)上可接受的化合物，它可以在藥物制劑中減少或抑制水解、減少或抑制還原或氨基酸向內(nèi)酰胺的形成。特別是，適當(dāng)?shù)姆€(wěn)定劑包括這樣的化合物，它們可以減少或抑制離子活性，即高負電性和陰離子吸水(來自于無機酸的陰離子)傾向?qū)е碌幕钚浴?br>例如，合適的穩(wěn)定劑包括，但是不局限于，半極性的或非極性的、揮發(fā)性的或非揮發(fā)性的化合物例如醇類(例如，甲醇、乙醇、丙醇和異丙醇(IPA)；非揮發(fā)性的液體(例如，丙二醇、丙三醇、聚山梨酸酯80和聚乙二醇400)；與水相溶的液體和固體，與水不相溶的液體和固體例如油(例如，橄欖油)和脂肪酸(例如，硬脂酸)；具有低介電常數(shù)的液體；液體表面活性劑；固體表面活化劑；抗氧化劑例如丁基化的羥基苯甲醚(BHA)、抗壞血酸和硬脂酸；酮(例如丙酮)；醛；Povidone(從Wayne，N.J.的International Specialty Products)；高分子量的固體聚乙二醇；聚乙烯吡咯烷酮；各種類型的衍生纖維素(例如，羥丙基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉及其他)；二氧化硅；或它們的混合。
例如可以使用溶于乙醇的少量的丁基羥基苯甲醚，NF或Povidone，USP。然而，優(yōu)選避免使用具有高介電常數(shù)、高負電性和高氯離子活性的極性溶劑，例如水。然而，在本發(fā)明中，能夠抑制或減少導(dǎo)致氨基酸脫水和環(huán)化形成相應(yīng)的內(nèi)酰胺雜質(zhì)的離子活性的其他的化合物，也可以作為穩(wěn)定劑。
介電常數(shù)測量在電場的影響下物質(zhì)儲存電位能的能力。介電常數(shù)的大小在溶液中顯著地影響離子間的相互作用。當(dāng)物質(zhì)分子為極性和容易極化時，介電常數(shù)增加，在一些具體方案中，具有低介電常數(shù)的穩(wěn)定劑包括介電常數(shù)低于60的液體、較優(yōu)選介電常數(shù)低于約45，更優(yōu)選介電常數(shù)低于30。
術(shù)語“痕量”的揮發(fā)性穩(wěn)定劑指，即便用于處理氨基酸和/或制劑的穩(wěn)定劑是沸點低于100℃的揮發(fā)性液體，在藥物組合物中仍少量存在的穩(wěn)定劑。應(yīng)該強調(diào)，當(dāng)使用揮發(fā)性液體穩(wěn)定劑時，一些殘余的痕量穩(wěn)定劑會留在制劑中，并圍繞在氨基酸周圍從而減少附著于氨基酸晶體的無機酸(HCl)陰離子(Cl-)吸引水的傾向。按最后的粉末混合物計，優(yōu)選的痕量穩(wěn)定劑的范圍為約0％到約2.5％，較優(yōu)選約0％到約1.0％，更優(yōu)選約0％到約0.5％。用揮發(fā)性的穩(wěn)定劑處理氨基酸，雖然在生產(chǎn)過程中大部分穩(wěn)定劑最終會揮發(fā)，但可以預(yù)計痕量的穩(wěn)定劑會留在組合物中發(fā)揮增強穩(wěn)定性的作用。
根據(jù)本發(fā)明，助劑包括這樣的化合物，它可以提高藥物制劑處理和/或制造過程，將其變成均勻的、流動的和可壓縮的混合物并且易于制備成最后劑型?！八帉W(xué)上可接受的”指不是生物學(xué)或其他方面不期望的材料，即這些材料可以與制劑的活性成分一起施用于人體，并且不會產(chǎn)生不期望的生物學(xué)作用，或與制劑中的任意組分相互作用產(chǎn)生有害作用。
助劑例如包括藥學(xué)上可接受的賦形劑，例如粉末賦形劑。術(shù)語“賦形劑”包括但是不局限于，改性的纖維素族例如羧甲基和乙基纖維素、羥乙基纖維素、微晶纖維素及其他。FMC公司提供了一系列以Avicel為商標(biāo)名的賦形劑。在一個具體實施方案中，賦形劑至少為一種微晶纖維素、淀粉(例如玉米淀粉)、滑石和羥基乙酸淀粉鈉。
對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員而言，通俗的術(shù)語“賦形劑”包括下列試劑，崩解劑、載體、稀釋劑、顏料、粘合劑、著色劑、潤滑劑和吸附/涂布材料。在一個具體實施方案中，賦形劑為崩解劑。術(shù)語“崩解劑”為本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的，它可以在溶解時幫助密實材料變成精細的初級顆粒。崩解劑包括，但是不局限于，淀粉、纖維素、羥基乙酸淀粉鈉、改性纖維素和交聯(lián)的Povidone(從Wayne，N.J.的International Specialty Products得到)。
術(shù)語“潤滑劑”為本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的，在壓片過程中，它作為添加劑可以預(yù)防制劑粘著到工具上。包括但是不局限于，硬脂酸鹽(尤其是硬脂酸鎂)，氫化植物油和滑石。在最優(yōu)方案中，潤滑劑為滑石。
術(shù)語“粘合劑”為本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的，它可以將制劑的組分控制在一起。粘合劑包括但是不局限于，明膠、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羥基丙甲基纖維素(HPMC)、淀粉級(預(yù)膠凝的或普通的)、羥基丙基纖維素(HPC)和羧甲基纖維素(CMC)。
另外，當(dāng)穩(wěn)定的制劑含有例如丙二醇、聚山梨酸酯80、聚乙二醇400和橄欖油的非揮發(fā)性液體時，根據(jù)美國和國際專利(例如美國專利5,800,834)中描述的Liquisolid系統(tǒng)的原則，可以在已經(jīng)用非揮發(fā)性液體穩(wěn)定劑處理的組合物中，使用少量二氧化硅(Syloid 244 FP)作為吸附/涂布材料。
在這里使用的術(shù)語“藥物固體劑型”指最后的固體藥劑。本發(fā)明的藥物制劑可以是各種各樣的劑型，包括但不限于片劑、包衣片劑、囊片、珠、膠囊、硬殼明膠膠囊、或硬殼HPMC膠囊。
本發(fā)明進一步涉及從氨基酸開始制備藥物組合物的工藝，該氨基酸容易水解、還原或形成不期望的內(nèi)酰胺。該工藝包括將易形成內(nèi)酰胺雜質(zhì)的氨基酸和例如氫氯酸的無機酸一起處理或混合的步驟。在一個特別的實施方案中，氨基酸為式I的環(huán)狀氨基酸。可以使用各種各樣的傳統(tǒng)方法制備這種環(huán)狀氨基酸。例如，可以這樣得到加巴噴丁將下式化合物經(jīng)其活性酸衍生物變?yōu)榀B氮化物，然后進行Curtius重排； 或?qū)⑸鲜交衔镞M行霍夫曼重排；或?qū)⑾率交衔镞M行Lossen重排 正如美國專利4,087,544所述，其全文在這里作為參考。
然后任選將處理過的氨基酸干燥、并和可以抑制形成內(nèi)酰胺的穩(wěn)定劑混合或者成粒。成粒步驟任選加入一種或多種助劑，用于提高所得藥物制劑的某些性質(zhì)。在有些情況下，先用穩(wěn)定劑預(yù)先處理藥物，然后和助劑混合制備得到最后的粉末混合物。在其它情況下，處理過的藥物和至少一個例如玉米淀粉的助劑混合，然后再用其他穩(wěn)定劑處理，之后再和例如滑石的另一種助劑混合，制備得到最后的粉末混合物。在一些最優(yōu)方案中，助劑為惰性的并不會促進氨基酸的環(huán)化。在一些具體實施方案中，主要起穩(wěn)定作用的是本發(fā)明的穩(wěn)定劑，而不是助劑。
然后將成粒的產(chǎn)品變成各種各樣的劑型?；旌?、干燥、成粒和制備藥物制劑的工藝是本領(lǐng)域人員熟知的，參見例如，Liberman，Lachman，和Kanig的Theory & Practice of Industrial Pharmacy，第三版(費城，賓夕法尼亞Lea & Febiger)，這篇文獻在這里一并作為參考。
實施例試驗的目的是為了檢測本發(fā)明藥物制劑的穩(wěn)定性。試驗的對象是含有氨基酸的制劑，當(dāng)存在帶負電的離子時，該氨基酸容易形成不期望的內(nèi)酰胺雜質(zhì)。雖然試驗在氯離子存在下使用含加巴噴丁的藥物制劑，但是本發(fā)明也考慮了其它活性試劑的穩(wěn)定作用。
多種無水的加巴噴丁膠囊劑(實施例1-35)包含各種類型藥物，附著于晶體上的氯離子大約為20ppm，這些膠囊被分批制成了2,500單元。每一單元(硬殼明膠膠囊)含400mg藥物。在10升Collette Gral高剪切混合器/成粒器中進行混合和濕成粒，然后在半手工的MiniCapEncapsulator中將最后的粉末裝入膠囊。實施例1-35的制劑見表1-5，另外加巴噴丁商業(yè)購買獲得(Neurontin從Pfizer公司獲得)，并作為比較實施例(對比例A)。Neurontin主要含有加巴噴丁一分子結(jié)晶水晶體。
表1
*在本實施例中含多于50ppm的HCl和痕量的揮發(fā)性液體介質(zhì)來制備乙醇或水的HCl溶液。
**含加巴噴丁一水化物的商品(Neurontin，Lot#10189V)；關(guān)于商品的制備和非活性成分，只有醫(yī)生參考手冊(Physician’s DeskReference)給出的信息。
表2
*含少于20ppm的氯化氫。
**含多于50ppm的氯化氫。
***在最后的產(chǎn)品中存在痕量。
表3
*在最后的產(chǎn)品中存在痕量。
表4
*在最后的產(chǎn)品中存在痕量。
表5
*在最后的產(chǎn)品中存在痕量。
原始的無水的加巴噴丁原料由Teva-Tech，Limited制備，它是由美國的Plantex股份有限公司分銷的，生產(chǎn)批號為288071799。對原始的無水加巴噴丁原料進行滴定分析表明，它含有大約15ppm的氯離子。接著，用0.005M的HC乙醇或水溶液處理部分原料，得到含55ppm氯離子的兩種純化加巴噴丁。具體地說，在75L Collette Gral高剪切混合器/成粒器中，用0.005M HCl的乙醇溶液或0.005M HCl的水溶液，分別將二份17.5kg的原始的加巴噴丁原料進行成粒，干燥后得到的“純化的加巴噴丁”列于表1-5。根據(jù)使用的HCl溶液的種類，即乙醇或水溶液，將這里得到的藥物分別縮寫為“純化的含乙醇HCl-加巴噴丁”和“純化的含水HCl-加巴噴丁”。術(shù)語“氯離子ppm”和“HCl ppm”指附著于例如無水加巴噴丁氨基酸晶體上的氯離子(氯陰離子)的百萬分之一(ppm)濃度。這樣的氯離子是衍生于無機酸(例如，氫氯酸)并且殘留在藥物的晶體上。不需要任何特別的學(xué)說，人們相信殘留的氯離子和其對水分子的離子吸引力是氨基酸分子脫水的主要原因，從而導(dǎo)致了氨基酸環(huán)化形成不需要的內(nèi)酰胺雜質(zhì)。
為了適應(yīng)單位劑量的需要，將80mg的HCl乙醇溶液和400mg的藥物混合，預(yù)期干燥后殘留在藥物晶體上氫氯酸量達到氯離子凈濃度40ppm。將這樣的氯離子濃縮物加入到現(xiàn)有水平的原始加巴噴丁原料(約15ppm)中，用HCl乙醇溶液處理，殘留的HCl總濃度達到在最終無水的加巴噴丁含有氯離子約55ppm。另一方面，將100mg的HCl水溶液和400mg的藥物(單位劑量)混合，預(yù)期干燥后殘留在藥物晶體上氫氯酸量達到氯離子凈濃度40ppm。再一次，將這樣的氯離子濃縮物加入到現(xiàn)有水平的原始加巴噴丁原料(15ppm)中，用HCl水溶液處理，殘留的HCl總濃度達到在最終無水的加巴噴丁含氯離子約55ppm 。
使用不同的組合物和包括干混和成粒的生產(chǎn)工藝，將含多于50ppm HCl的兩種純化的無水加巴噴丁和含少于20ppm HCl的原始無水加巴噴丁制備成膠囊劑，其中成粒單獨使用乙醇、水和丙酮或使用含各種添加劑的乙醇、水和丙酮溶液/懸浮液。無論何時成粒，都需要每單位劑量100mg標(biāo)準的揮發(fā)性成粒液體(乙醇、水或丙酮)。而且，在一定的制劑中，使用兩種賦形劑(玉米淀粉，NF(純度826)；和滑石，USP)。在膠囊劑中這兩種藥學(xué)上可接受的助劑的量通常不變，即每單位劑量約113mg玉米淀粉和每單位劑量約27mg滑石。
列在表1中的實施例1-3為干燥的、含類似非活性粉末助劑和三種不同類型加巴噴丁的混合物。實施例1含原始的無水加巴噴丁，其含少于20ppm的HCl(約15ppm氯離子)，而實施例2和3含純化的含乙醇HCl-加巴噴丁和純化的含水HCl-加巴噴丁，并且都在加巴噴丁晶體上附著有約55ppm的氯離子。如表1所示，三個實施例都含有標(biāo)準量的兩種助劑，按以下順序混合。首先將藥物和玉米淀粉通過20目的不銹鋼篩，然后在塑料袋中干混5分鐘。然后將通過20目不銹鋼篩的滑石加入到上述袋子中，并且和藥物/淀粉繼續(xù)混合3分鐘，將最后得到的粉末混合物裝入0號硬殼膠囊，其中每個膠囊劑中裝540mg粉末。
列在表2的實施例4-11為濕成粒，含有類似的非活性粉末助劑、三種不同的加巴噴丁和三種不同的揮發(fā)性成粒液體，即乙醇、水和丙酮。具體地說，實施例4和7含原始的無水加巴噴丁，其含少于20ppm的HCl(約15ppm氯離子)，而實施例5、8和10含純化的含乙醇HCl-加巴噴丁，其含約55ppm的HCl，實施例6、9和11含純化的含水HCl-加巴噴丁并且藥物晶體上附著有約55ppm的氯離子。如表2所示，實施例4-11都含有標(biāo)準量的兩種粉末助劑，按以下順序混合藥物。首先在10升Collette Gral高剪切混合器/成粒器中，將藥物和玉米淀粉混合5分鐘，然后，在4分鐘內(nèi)，將相應(yīng)的成粒液體加入到將要成粒的粉末混合物中。干燥后，將顆粒通過20目不銹鋼篩并放置在塑料袋中。然后將通過20目不銹鋼篩的滑石加入到上述袋子中，并且和藥物/淀粉干燥顆粒繼續(xù)混合3分鐘，將最后得到的粉末混合物裝入0號硬殼膠囊，其中每個膠囊劑中裝540mg粉末。
列在表3中的實施例12-18為乙醇成粒，它們含有類似的非活性粉末助劑，和同類型的無水的加巴噴丁，其經(jīng)過0.005M HCl乙醇溶液處理后含約55ppm的氯離子，即，純化的含乙醇HCl-加巴噴丁。表3的所有膠囊劑的制備方法類似于表2的實施例5。然而，在實施例12-18中，將預(yù)期可能作為穩(wěn)定劑的各種非揮發(fā)性的液體或固體添加劑加入到了揮發(fā)性的成粒液體即乙醇中，得到溶液或懸浮液，然后用于將實施例12-18的藥物/淀粉混合物成粒。
列于表4的實施例19-25為類似于表3的乙醇成粒。然而，這些膠囊劑(實施例19-25)中，經(jīng)過0.005M HCl水溶液處理后含約55ppm氯離子，即純化的含水HCl-加巴噴丁。正如表3實施例所示，實施例19-25的膠囊劑含類似的惰性粉末助劑和相同類型的藥物。表4膠囊劑的制備方法類似于表2的實施例6。其中的差別是，將可能作為穩(wěn)定劑的各種的非揮發(fā)性的液體或固體添加劑加入到了成粒液體即乙醇中，得到溶液或懸浮液，然后如表2的實施例6所示，用于將實施例19-25的各膠囊劑的藥物/淀粉混合物成粒。
列于表5的實施例26-31為丙酮成粒，其含有類似的非活性粉末助劑，和二種不同的加巴噴丁，其經(jīng)過0.005M HCl乙醇溶液或水溶液處理后含55ppm的氯離子，即純化的含乙醇HCl-加巴噴丁或純化的含水HCl-加巴噴丁。以類似于表2的實施例10或11的方法，根據(jù)不同類型的純化加巴噴丁，即純化的含乙醇HCl-加巴噴丁或純化的含水HCl-加巴噴丁，制備表5中實施例26-31的制劑。其中的差別是，將預(yù)期可能作為穩(wěn)定劑的各種的非揮發(fā)性的液體添加劑加入到了成粒液體即丙酮中，得到溶液或懸浮液，然后如表2的實施例10和11制備方法，用于將實施例26-31的各膠囊劑的藥物/淀粉混合物成粒。
最后，列在表5中的實施例32-35為水成粒，其含有類似的非活性粉末助劑，和二種不同的加巴噴丁，其經(jīng)過0.005M HCl乙醇溶液或水溶液處理后含55ppm的氯離子，即純化的含乙醇HCl-加巴噴丁或純化的含水HCl-加巴噴丁。以類似于表2的實施例8或9的方法，根據(jù)不同類型的純化加巴噴丁，即純化的含乙醇HCl-加巴噴丁或純化的含水HCl-加巴噴丁，制備表5中實施例32-35的制劑。其中的差別是，將預(yù)期可能作為穩(wěn)定劑的各種的非揮發(fā)性的液體和固體添加劑加入到水成粒液體中，得到溶液或懸浮液，然后如表2的實施例8和9的制備方法，用于將實施例32-35的各膠囊劑的藥物/淀粉混合物成粒。
將每種制劑的膠囊放入無干燥劑的、塑性的高密度聚乙烯(HDPE)塑料瓶中。用金屬蓋子密封瓶子，并在促進的和探測穩(wěn)定性條件下保存，即40℃/75％相對濕度和60℃/75％相對濕度。以規(guī)律的時間間隔取出在兩種儲藏條件存放的樣品，用已完全確認的表征穩(wěn)定性的高壓液相色譜法分析其中藥物和內(nèi)酰胺含量。結(jié)果見表6，表明了存放一定時間間隔后，每個穩(wěn)定樣品的內(nèi)酰胺和純加巴噴丁重量百分比。
表6
*膠囊變?yōu)楹稚腆w團(SBM)。
表6的數(shù)據(jù)表明，根據(jù)本發(fā)明可以制備含加巴噴丁和氯離子超過20ppm的穩(wěn)定固體劑型。特別是，表6表明，盡管實施例2含無水的加巴噴丁和超過50ppm的HCl，但它比實施例1和3穩(wěn)定。在40℃和75％相對濕度下儲存3個月后，實施例2的內(nèi)酰胺雜質(zhì)少于0.1％，這一值小于實施例1的內(nèi)酰胺含量(0.15％)，其中實施例1含無水的加巴噴丁和少于20ppm的HCl。實施例2異常的穩(wěn)定性也說明，在處理過的無水的加巴噴丁(即，純化的含乙醇HCl-加巴噴丁)最終粉末混合物中，即便經(jīng)干燥后仍存在的痕量乙醇，足以保證形成適當(dāng)穩(wěn)定的劑型。
與使用水成?；蚋静惶幚淼玫降漠a(chǎn)品穩(wěn)定性相比，使用乙醇作為成粒液體得到的產(chǎn)品穩(wěn)定性明顯較高。具體地說，含加巴噴丁和超過20ppm氯離子，并用乙醇處理過的產(chǎn)品，經(jīng)10天后，內(nèi)酰胺雜質(zhì)從0.6％變?yōu)?.9％。另一方面，只用水成粒的產(chǎn)品內(nèi)酰胺雜質(zhì)大于1.6％。
通過比較實施例1和2探測穩(wěn)定性結(jié)果，可以看出乙醇提高了制劑的穩(wěn)定性。在60℃和75％相對濕度條件下放置10和20天后，用乙醇處理過的含50ppm HCl的加巴噴丁的內(nèi)酰胺雜質(zhì)含量，是含少于20ppm HCl的加巴噴丁和沒有用乙醇處理過的膠囊中內(nèi)酰胺雜質(zhì)含量的大約一半。另一方面，用例如實施例3的水的極性溶劑處理，不能提高含超過50ppm HCl的加巴噴丁分子(即純化的含水HCl-加巴噴丁)的穩(wěn)定性。在40℃和75％相對濕度條件下，儲存3個月后，如表6所示，實施例3的內(nèi)酰胺雜質(zhì)為0.65％。
實施例4-11說明穩(wěn)定的加巴噴丁制劑也可以由濕法成粒得到。實施例10盡管含無水的加巴噴丁和超過50ppm的HCl，但它是最穩(wěn)定的制劑之一。在40℃和75％相對濕度下儲存3個月后，實施例10的內(nèi)酰胺雜質(zhì)為0.11％，這一值等于實施例4的內(nèi)酰胺含量，其中實施例4含無水的加巴噴丁和少于20ppm的HCl。在本發(fā)明中，丙酮作為另一個優(yōu)選的穩(wěn)定劑使得實施例10異常穩(wěn)定。
而且，實施例10和11的穩(wěn)定性比較說明，乙醇和丙酮可以協(xié)同提高固體劑型的穩(wěn)定性，該固體劑型含超過50ppm HCl的加巴噴丁。在40℃和75％相對濕度下儲存3個月后，用乙醇和丙酮處理過的實施例10的內(nèi)酰胺雜質(zhì)為0.11％，而先用水然后用丙酮處理過的實施例11卻具有較高含量的內(nèi)酰胺(0.51％)。然而，與實施例9相比，繼用水處理后用丙酮處理的實施例11仍提高了最終產(chǎn)品的穩(wěn)定性。實施例9的膠囊含有如實施例11的藥物，它首先用水(0.005M HCl水溶液)處理，制備得到含55ppm HCl的純化的含水HCl-加巴噴丁。然而，實施例9用水成粒，而實施例11用丙酮成粒。
表6的數(shù)據(jù)表明，無論最初是否用乙醇或水處理含50ppm HCl的無水加巴噴丁，用乙醇作為成粒液體進行處理，可以提高最終產(chǎn)品的穩(wěn)定性。特別是，在40℃和75％相對濕度下儲存3個月后，藥物最初分別經(jīng)乙醇和水處理，然后用玉米淀粉進行乙醇成粒的實施例5和6，其內(nèi)酰胺雜質(zhì)為可接受的濃度(分別為0.49％和0.41％)。另一方面，含少于20ppm HCl的加巴噴丁最初沒有經(jīng)水或乙醇處理的實施例7，含多于50ppm HCl的加巴噴丁最初分別經(jīng)乙醇或水處理的實施例8和9，進行水成粒后，在40℃和75％相對濕度下儲存3個月后，內(nèi)酰胺含量較高(分別為1.13％，1.20％和1.46％)。
用乙醇處理成粒使得含少于20ppm HCl的無水加巴噴丁膠囊劑穩(wěn)定性增強。在40℃和75％相對濕度下儲存3個月后，原藥和兩種粉末助劑干混的實施例1的內(nèi)酰胺雜質(zhì)為0.15％。比較而言，在同樣的藥物和粉末賦形劑經(jīng)乙醇成粒的實施例4中，內(nèi)酰胺含量較低(0.11％)。另外，在60℃和75％相對濕度條件下放置10和20天后，實施例1中的內(nèi)酰胺含量分別為0.8％和1％，而實施例4的內(nèi)酰胺含量分別為0.2％和0.5％。
可將實施例12-18的穩(wěn)定性與實施例5比較，以評估向膠囊劑中加入各種添加劑后這些制劑的穩(wěn)定性提高程度。已經(jīng)知道用乙醇處理藥物和成粒過程促進穩(wěn)定性的增強，而如表6所示，在40℃和75％相對濕度下儲存3個月后，實施例12-17中的內(nèi)酰胺含量相對較低，說明了加入丁基化羥基苯甲醚(實施例12)、Povidone和丁基化羥基苯甲醚的結(jié)合(實施例13)、聚山梨酸酯80(實施例14)、聚乙二醇400(實施例15)、聚乙二醇400和二氧化硅的結(jié)合(實施例16)和丙二醇(實施例17)維持、甚至改善穩(wěn)定性的提高程度。
可將實施例19-25的穩(wěn)定性與實施例6比較，以進一步評估向膠囊劑中加入各種穩(wěn)定劑后這些制劑的穩(wěn)定性提高程度。已經(jīng)知道先用水處理藥物之后用乙醇成粒促進穩(wěn)定性的增強，而在40℃和75％相對濕度下儲存3個月后，實施例21和24中的內(nèi)酰胺含量相對較低，說明了加入聚山梨酸酯80(實施例21)和丙二醇(實施例24)維持穩(wěn)定性的增強。
另外，實施例10和實施例26、28和30都含純化的含乙醇HCl-加巴噴丁，并僅用丙酮作為成粒液體，所以將實施例26、28和30的穩(wěn)定性與實施例10比較，以評估加入各種穩(wěn)定劑對穩(wěn)定性增強的程度。在40℃和75％相對濕度下儲存3個月后，含丙二醇作為添加劑的實施例28中內(nèi)酰胺含量非常低(0.15％)，其結(jié)果類似于實施例10(0.11％)。此外，在40℃和75％相對濕度下儲存3個月后，在分別含橄欖油和聚乙二醇400作為添加劑的實施例26和30中內(nèi)酰胺含量達到了可接受的較低值(分別為0.37％和0.46％)。已經(jīng)知道用乙醇處理藥物和后續(xù)用丙酮成粒(實施例10)可以促進穩(wěn)定性提高，而上述這些發(fā)現(xiàn)說明加入丙二醇(實施例28)可維持穩(wěn)定性的提高。
將含橄欖油、丙二醇和聚乙二醇400作為非揮發(fā)性液體穩(wěn)定劑的實施例27、29和31與實施例11比較會得出同樣的結(jié)論，其中實施例11含純化的含水HCl-加巴噴丁并且單獨用丙酮作為成粒液體。在40℃和75％相對濕度下儲存3個月后，實施例27、29和31的膠囊劑顯示類似于實施例11(0.51％)的內(nèi)酰胺含量(分別為0.55％、0.53％和0.86％)。已經(jīng)知道用水處理藥物和隨后用丙酮成粒(實施例11)促進穩(wěn)定性相對提高，而加入橄欖油(實施例27)和丙二醇(實施例29)可以維持這種穩(wěn)定性的相對提高。
實施例8和34都含純化的含乙醇HCl-加巴噴丁并用水單獨作為成粒液體，可以將實施例34的穩(wěn)定性和實施例8比較，以評估加入丙二醇后對穩(wěn)定性增強的程度。如表6所示，在40℃和75％相對濕度下儲存3個月后，含丙二醇作為非揮發(fā)性液體添加劑的實施例34中內(nèi)酰胺含量為0.85％，其結(jié)果比實施例8(1.20％)低得多。
同樣，實施例9和35都含純化的含水HCl-加巴噴丁并用水單獨作為成粒液體，將實施例35的穩(wěn)定性和實施例9比較，以評估加入丙二醇后穩(wěn)定性增強的程度。在40℃和75％相對濕度下儲存3個月后，含丙二醇作為非揮發(fā)性液體添加劑的實施例35中內(nèi)酰胺含量為0.94％，其結(jié)果比實施例9(1.46％)低得多。
總之，所制備和測試的實施例1-35膠囊劑清楚地表明，雖然例如加巴噴丁的氨基酸會環(huán)化降解，但如果用一定的藥學(xué)上可接受的液體和/或固體穩(wěn)定劑處理氨基酸或者氨基酸與固體劑型的非活性粉末助劑的組合時，氨基酸的穩(wěn)定性顯著改善。這些穩(wěn)定劑可以是各種半極性或非極性、揮發(fā)性或非揮發(fā)性的液體和固體，這些穩(wěn)定劑可以明顯減少或幾乎完全抑制在氨基酸原始合成和提純過程中殘留的、可能附著于氨基酸晶體或無定形結(jié)構(gòu)上的陰離子的離子活性和電負性。由于它們非常高的離子和電離的特性，這些無機酸(例如氫氯酸)陰離子(例如氯離子)能夠吸引氨基酸分子中的水，從而導(dǎo)致固態(tài)脫水和環(huán)化，產(chǎn)生相應(yīng)的內(nèi)酰胺雜質(zhì)。所述數(shù)據(jù)進一步表明，無論氨基酸中破壞穩(wěn)定的陰離子濃度如何，少量以至痕量的所述穩(wěn)定劑可以明顯地提高制備成固體劑型的氨基酸的穩(wěn)定性。
本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)理解，可以改變和改進本發(fā)明的優(yōu)選方案而不背離本發(fā)明的本質(zhì)。因此，所附的權(quán)利要求
意圖包括在本發(fā)明真正范圍和本質(zhì)內(nèi)的所有等同替換。
權(quán)利要求
1.制備穩(wěn)定的干燥劑型藥物制劑的方法，包括以下步驟將無機酸溶于穩(wěn)定劑中，用無機酸溶液潤濕易形成內(nèi)酰胺的環(huán)狀氨基酸，和在不除去全部穩(wěn)定劑的情況下形成環(huán)狀氨基酸的晶體，所述的晶體含有環(huán)狀氨基酸和無機酸，無機酸的存在量是提供占環(huán)狀氨基酸重量的至少20ppm的無機酸陰離子，所述的無機酸分散在各環(huán)狀氨基酸晶體上，其中所述的制劑在40℃的溫度和75％的相對濕度下儲存3個月后內(nèi)酰胺的含量不超過2重量％。
2.權(quán)利要求
1的方法，還包括以下步驟將環(huán)狀氨基酸晶體與藥學(xué)上可接受的助劑干混。
3.權(quán)利要求
1的方法，其中易形成內(nèi)酰胺的環(huán)狀氨基酸是加巴噴丁。
4.權(quán)利要求
3的方法，還包括以下步驟將加巴噴丁晶體與藥學(xué)上可接受的助劑干混。
5.制備穩(wěn)定的干燥劑型藥物制劑的方法，包括以下步驟將無機酸溶于穩(wěn)定劑中，用無機酸溶液潤濕易形成內(nèi)酰胺的環(huán)狀氨基酸，和在不除去全部穩(wěn)定劑的情況下形成環(huán)狀氨基酸的晶體，所述的晶體含有環(huán)狀氨基酸和無機酸，無機酸的存在量是提供占環(huán)狀氨基酸重量的至少20ppm的無機酸陰離子，所述的無機酸分散在各環(huán)狀氨基酸晶體上，其中所述的制劑在60℃的溫度和75％的相對濕度下儲存10天后內(nèi)酰胺的含量不超過1重量％。
6.權(quán)利要求
5的方法，其中易形成內(nèi)酰胺的環(huán)狀氨基酸是加巴噴丁。
專利摘要
一種藥物制劑及其制備方法，該制劑包括易形成不需要的內(nèi)酰胺的氨基酸和穩(wěn)定劑，該穩(wěn)定劑包括揮發(fā)性的醇類、非揮發(fā)性的醇類、與水相溶的液體或固體、具有相對低介電常數(shù)的液體、液體表面活化劑、固體表面活化劑、抗氧化劑、酮、醛、高分子量的固體聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、衍生的纖維素、二氧化硅或它們的組合。
文檔編號A61K31/195GKCN1287782SQ01816136
公開日2006年12月6日 申請日期2001年9月26日
發(fā)明者斯皮里東·斯皮雷亞斯 申請人:西格瑪制藥公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan