專利名稱:[α-(叔丁基氨基甲基)-3，4-二氯芐基]硫代乙酰胺，其制備方法及應(yīng)用的制作方法
本發(fā)明涉及α-氨基甲基-芐基-硫代乙酸的新衍生物，制別是α-氨基甲基-芐基硫代乙酰胺的新衍生物。
EP-A-O-158545描述了α-氨基甲基-芐基硫代乙酸衍生物，所述化合物作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，可作為抗抑郁劑用于治療。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有更明顯強(qiáng)作用的α-氨基甲基-芐基硫代乙酸衍生物。
因此，本發(fā)明涉及式(I)所示(α-(叔丁基氨基甲基)-3，4-二氯芐基)硫代乙酰胺及其藥用酸加成鹽。
“藥用酸加成鹽”指具有游離堿的生物特性，沒有不良效應(yīng)的鹽。這些鹽具體講可包括用無機(jī)酸(如鹽酸)、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸)；金屬酸式鹽，如磷酸氫二鈉和硫酸氫鉀；和有機(jī)酸(如甲酸、乙酸、丙酸、甘醇酸、草酸、富馬酸、馬來酸、檸檬酸、丙二酸、甲磺酸、乳酸、琥珀酸、酒石酸)形成的鹽。
通過使1-(3，4-二氯苯基)2-溴-乙醇與叔丁胺反應(yīng)，將所得氨基醇轉(zhuǎn)化為氨基氯代衍生物，將氨基氯代衍生物與硫代甘氨酸甲酯縮合生成酯并氨解所得的酯，可得到式I的化合物。
下述實(shí)施例說明本發(fā)明化合物的制備方法。
實(shí)例
(α-(叔丁基氨基甲基)3，4-二氯芐基)硫代乙酰胺鹽酸鹽(CRL41414)的制備
1)2-(叔丁基氨基)-1-(3，4-二氯苯基)乙醇鹽酸鹽的制備
將溶于200ml乙醇的60g(0.22mol)1-(3，4-二氯苯基)-2-溴乙醇加到80ml叔丁胺的200ml乙醇溶液中，20℃保持48小時(shí)和回流3小時(shí)后，減壓蒸發(fā)混合物至于，浸溶于1N NaOH，用乙醚提取，醚提取物用2N HCl提取，用濃NaOH析出，過濾，水洗并干燥。堿的產(chǎn)率為80％(m.p＝111℃)，在該堿的乙酸乙酯溶液中加入氯化氫的乙醇溶液，將其定量地轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽(m.p＝210-211℃)。
2)2-(叔丁基氨基)-1-(3，4-二氯苯基)1-氯乙烷鹽酸鹽的制備
用20mlSOCl2的50mlCH2Cl2溶液處理29.85g(0.1mol)上述1)所得鹽酸鹽的120mlCH2Cl2溶液，回流5小時(shí)和靜置過夜后，產(chǎn)物經(jīng)過濾，乙醚洗滌和干燥，得到定量產(chǎn)率的氯代衍生物(m.p＝236-238℃)。
3)(α-(叔丁基氨基甲基)-3，4-二氯芐基)硫代乙酸甲酯鹽酸鹽
冷卻下將4.4g(0.192At-g)鈉的250ml甲醇溶液，10ml(0.1mol)硫代甘醇酸甲酯和30.5g(0.096mol)上述2)所得氯代衍生物的鹽酸鹽混合。20℃保持0.5小時(shí)后，將混合物加熱至回流3小時(shí)。濾除NaCl，減壓蒸發(fā)濾液，殘余物浸于乙醚，用水洗滌，用100ml 1NHCl提取，冷卻下用濃HaOH析出產(chǎn)物，用乙醚提取，水洗，干燥，過濾，用氯化氫的乙醇溶液酸化，過濾，用乙醚和乙酸乙醇洗滌后干燥。該酯的鹽酸鹽產(chǎn)率為68％(m.p＝154-155℃)。
4)(α-(叔丁基氨基甲基)-3，4-二氯芐基)硫代乙酰胺鹽酸鹽
15.9g(0.04mol)上述3)所得鹽酸鹽的200ml甲醇溶液用80m128％氨水處理。
反應(yīng)24小時(shí)后，蒸除甲醇，加入50ml 1NHCl，溶液經(jīng)活性炭過濾，用濃NaOH析出產(chǎn)物，用乙醚提取，干燥，過濾，用氯化氫乙醇溶液酸化，濾出，用乙酸乙酯洗滌和用丙酮重結(jié)晶。
化合物的產(chǎn)率為42％。呈白色粉末，溶于水和醇，不溶于醚和乙酸乙酯，熔點(diǎn)為176℃。
下面示出藥理和毒性試驗(yàn)結(jié)果，表明本發(fā)明的化合物(CRL41 414)與EP-A-0158545相比的優(yōu)點(diǎn)。
EP-A-0158545描述的與本發(fā)明化合物結(jié)構(gòu)相似的化合物，即(α-(異丙基-氨基甲基)3，4-二氯芐基)硫代乙酰胺富馬酸酯(CRL41253)，在此作為對(duì)比化合物。
1)毒性
經(jīng)腹腔內(nèi)給藥在小鼠中進(jìn)行預(yù)毒性試驗(yàn)。
a)CRL 41414
128mg/kg無死亡。在256mg/kg，觀察到抽搐，15分鐘內(nèi)死亡(3只試驗(yàn)動(dòng)物全部死亡)。
b)CRL41253
256mg/kg無死亡，但3只小鼠中有一只出現(xiàn)抽搐。在512mg/kg，觀察到由鎮(zhèn)靜至抽搐至死亡(3只試驗(yàn)動(dòng)物全部死亡)。
因此，CRL41253的毒性至多是CRL41414的1/2。
2)對(duì)阿撲嗎啡、利血平和氧化震顫素誘導(dǎo)小鼠低溫的拮抗(試驗(yàn)化合物經(jīng)腹腔內(nèi)給藥)阿撲嗎啡利血平氧化震顫素 16mmg/kg 2.5mg/kg 0.5mmg/kg CRL41414 1mg/kg+++ 1mg/kg+ 1mg/kg+CRL4125332mg/kg+32mg/kg+32mg/kg+
(表中，+表示低限效應(yīng)，+++表示極明顯的效應(yīng))
上述結(jié)果表明在標(biāo)準(zhǔn)抗抑郁效果試驗(yàn)中(CRL 41414的有效量為CRL 41253的1/32。
3)對(duì)喪失行為的作用
試驗(yàn)化合物經(jīng)腹腔內(nèi)給藥0.5小時(shí)后，將6只小鼠放入充滿水的槽中，測定試驗(yàn)化合物作用下喪失行為時(shí)間的減少減少喪失行為時(shí)間的最低劑量 CRL41414 4mg/kg CRL41253 32mg/kg
在這一證實(shí)抗抑郁效果的試驗(yàn)中，結(jié)果表明CRL41414的有效量為對(duì)比化合物的1/8。
4)對(duì)巴比妥催眠的作用
試驗(yàn)化合物經(jīng)腹腔內(nèi)給藥0.5小時(shí)后，試驗(yàn)組小鼠接受巴比妥腹腔內(nèi)注射(220mg/kg)。
測定減少巴比妥催眠時(shí)間的最低劑量。最低劑量 CRL41414 4mg/kg CRL41253 32mg/kg
這一試驗(yàn)表明本發(fā)明的化合物在4mg/kg劑量下產(chǎn)生刺激作用。
本發(fā)明還涉及含有(α-(叔丁基氨基甲基)3，4-二氯芐基)硫代乙酰胺或其藥用酸加成鹽為活性成分的治療組合物。
本發(fā)明的治療組合物可經(jīng)口服或非腸道用于人或動(dòng)物。
所述組合物可以是固體、半固體或液體制劑形式，例如片劑、膠囊、栓劑、注射溶液或懸液以及持續(xù)釋放和植入緩釋制劑。
在所述組合物中，活性成分通常與一種或多種本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員熟知的常規(guī)藥用賦形劑混合。
活性成分的給藥量取決于治療對(duì)象，給藥方式和疾病的嚴(yán)重程度。
此外，已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物有刺激食物攝取的作用，因此可用于促進(jìn)人和動(dòng)物的食欲。
在大鼠中對(duì)本發(fā)明化合物這種對(duì)食物攝取作用的研究結(jié)果如下所示。
研究中使用Sprague Dawley雄性大鼠，80日齡，開始測體重時(shí)平均體重為374g。測試開始前將大鼠置于各自籠中22天。動(dòng)物任意食用Extralabo4120食物，在整個(gè)研究過程中可自由飲水。使動(dòng)物置于8小時(shí)黑暗和16小時(shí)光照的光一暗循環(huán)中。經(jīng)腹腔內(nèi)以1ml/kg給予溶于生理鹽水(0.9％NaCl)的試驗(yàn)化合物以及由生理鹽水構(gòu)成的對(duì)比劑。
結(jié)果示于
附圖，其中示出了隨時(shí)間改變的食物攝入的變化(以對(duì)比組食物攝入的百分?jǐn)?shù)表示)。
在該圖中，曲線A相當(dāng)于0.25mg/kg劑量，曲線B相當(dāng)于0.50mg/kg劑量，曲線C相當(dāng)于1mg/kg劑量。
采用式I的化合物，觀察到的食物攝入的增加是不使用式I化合物的7-11倍。
因此，本發(fā)明還涉及促進(jìn)人和動(dòng)物食物攝入的組合物，含有式I的化合物為活性成分。本發(fā)明可在喂養(yǎng)家畜(如牛)和家禽上得到應(yīng)用，特別是用本發(fā)明的組合物來增重。
對(duì)于動(dòng)物喂養(yǎng)，該組合物可以是含有分散于載體或烯釋劑的活性成分的預(yù)混物形式或含有與載體或烯釋劑混合的活性成分的飼料添加劑形式。
在上述后兩種情況下，載體宜是動(dòng)物飼料的成分，例如燕麥、大豆籽、苜蓿、小麥、發(fā)酵殘余物、牡蠣殼粉、糖蜜、可食植物、大豆花、高嶺土、滑石、碎石灰石等。
在呈預(yù)混物的情況下，旨在促進(jìn)動(dòng)物食欲的本發(fā)明的組合物可含有10-80％(重量)式I化合物或其非毒性鹽之一和90-20％(重量)載體或稀釋劑。這種預(yù)混物可用動(dòng)物飼料添加劑或直接加到動(dòng)物飼料中。
另一方面，式I的化合物和其非毒性鹽也可以在動(dòng)物飲用水中含有有效量活性成分的溶液或懸液的形式服用。
上述方式的適當(dāng)服用量可為動(dòng)物日飼料量為0.0005-0.05％(重量)。
權(quán)利要求
1.制備下式所示的(α-(叔丁基氨基甲基)-3，4-二氯芐基)硫代乙酰胺的方法
包括使1-(3，4-二氯苯基)-2-溴乙醇與叔丁胺反應(yīng)，將得到的氨基醇轉(zhuǎn)化為氨基氯代衍生物，將氨基氯代衍生物與硫代甘氨酸甲酯縮合生成酯，以及氨解所得的酯。
專利摘要
本發(fā)明涉及下式I所示的(α-(叔丁基氨基甲基)-3，4-二氯芐基)硫代乙酰胺及其藥用酸加成鹽。所述化合物可用作抗抑郁劑和用于促進(jìn)食物攝入。
文檔編號(hào)A61P25/24GKCN1031998SQ90103322
公開日1996年6月12日 申請(qǐng)日期1990年6月26日
發(fā)明者拉峰·路易絲 申請(qǐng)人:L.拉峰試驗(yàn)公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan