專利名稱:預防和治療過敏性炎癥的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般地涉及預防和治療過敏性炎癥的組合物，并且更具體地涉及用于預防或治療過敏性炎癥的包含N-羥基-4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-芐脒、4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-芐脒或其藥物學上可接受鹽的組合物。
背景技術(shù)：
由于與環(huán)境污染、應(yīng)激、生活環(huán)境等相關(guān)的各種病理已增長，因此過敏性炎癥也增長。過敏性炎癥被歸因于免疫系統(tǒng)的異常，其中鼻粘膜或支氣管粘膜或者皮膚對于外部過敏原過敏。過敏反應(yīng)的基本原因包括應(yīng)激、滲血等，然而，主要原因是營養(yǎng)失衡。
取決于對外源過敏原發(fā)生免疫應(yīng)答的部位，過敏性炎癥表現(xiàn)為各種癥狀，包括過敏性鼻炎、哮喘、特應(yīng)性皮炎等。另外，變應(yīng)性結(jié)膜炎、變應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎、蕁麻疹等在過敏性炎癥的范圍之內(nèi)。由于這些癥狀，盡管非常多樣，但在基于對外部引入的物質(zhì)過敏的病理上是共同的，所以對于所有癥狀，都可以開出過度免疫應(yīng)答的抑制劑作為藥方。
哮喘，過敏反應(yīng)的代表，是在呼吸器官特別是肺和支氣管中發(fā)生的慢性炎癥。當哮喘病人服藥或過度運動或吸入受污染和/或冷空氣時，他們的呼吸器官尤其是上呼吸道器官應(yīng)答性增加。該超應(yīng)答性與氣道中氣流梗阻即氣道梗阻或氣管狹窄有關(guān)，但使用支氣管擴張藥可以容易地減輕。哮喘的共同特征中的對室內(nèi)和/或室外過敏原的超應(yīng)答性以及氣道收縮已知是由肥大細胞和嗜酸性IgE介導(Beasley et al.，Am.Rev.Respir.Dis.，129，806-817，1989)。
哮喘伴隨有主要在支氣管和肺中的過敏性超應(yīng)答性。具體而言，氣道由于粘膜細胞增殖和支氣管中的上皮結(jié)締組織的炎癥而被阻塞。同樣，已知肺部顯示出相似的組織學行為。盡管迄今尚未被消楚地揭示，據(jù)報道，哮喘的病理特征在于氣道狹窄、水腫、粘液分泌、炎癥細胞浸潤等。在典型的外源性哮喘的機理中，當抗原被引入氣道，B細胞與巨噬細胞和輔助性T細胞合作產(chǎn)生抗原特異性抗體IgE和IgG。這些抗原特異性抗體結(jié)合到肥大細胞和嗜堿性細胞表面的受體上，然后當再暴露于相同抗原時所述肥大細胞和嗜堿性細胞被活化，以釋放多種細胞因子和過敏反應(yīng)/炎癥介質(zhì)，包括組胺、前列腺素D2、緩慢反應(yīng)物質(zhì)(白三烯類C4、D4)等到細胞外。由于這些細胞因子和介質(zhì)，當暴露于氣源性致敏原時，哮喘病人表現(xiàn)出早期哮喘應(yīng)答，該應(yīng)答的特征在于持續(xù)數(shù)秒到數(shù)分鐘的一段時間的快速氣道收縮和在30至60分鐘內(nèi)從收縮表觀恢復。然后，從肥大細胞分泌的介質(zhì)和從巨噬細胞、肥大細胞和輔助性T細胞分泌的細胞因子使包括嗜酸性粒細胞在內(nèi)的炎癥細胞增殖并活化，從而表現(xiàn)出后期哮喘應(yīng)答，其中支氣管狹窄、粘液分泌和炎癥細胞浸潤在暴露于氣源性致敏原后3至4小時開始，并在4至18小時后達到峰值(Robertson et al.，J.Allergy Clin.Immunol.，54，244-257，1974)。
目前可得的治療哮喘的治療劑包括β2-腎上腺素受體激動劑，其擴張氣道平滑肌和有效抑制超應(yīng)答性介質(zhì)從肥大細胞的分泌；腎上腺皮質(zhì)激素，其表現(xiàn)出免疫抑制效應(yīng)；以及色甘酸二鈉和奈多羅米鈉(nedocromil sodium)，已知兩者既抑制早期哮喘應(yīng)答又抑制后期哮喘應(yīng)答。然而，β2-腎上腺素受體拮抗劑僅具有短期的治療效果并且疾病會迅速復發(fā)。腎上腺素皮質(zhì)激素具有斷續(xù)的治療效果，長期劑量后伴有嚴重的副作用。
近來，對花生四烯酸代謝物(包括前列腺素)、脂加氧酶和白細胞三烯類作用的阻斷研究已經(jīng)作為炎癥和超應(yīng)答性降低的途徑而被引入。白三烯B4，在5-脂加氧酶途徑中形成的花生四烯酸代謝物之一，涉及由組織浸潤性和組織促凝固性多形有核白細胞分泌的組織退化性酶和活性化學劑的作用。
然而，如下文中所提到，因為除了白三烯B4外還有許多因子涉及到哮喘的發(fā)生并因此能夠誘導各利體內(nèi)應(yīng)答，所以盡管某些化合物有效抑制白三烯B4，但不能期望這些化合物對哮喘的治療具有效果。
例如，根據(jù)Lilly公司，U.S.A.進行的哮喘適應(yīng)癥的臨床試驗(Clint D.W.Brooks et al.，J. Med.Chem.1996 39(14)，2629-2649)，白三烯B4受體拮抗劑LY293111被報道在治療哮喘中無效(Evans DJ，Thorax.1996 Dec；51(12)1178-84)。白三烯B4受體拮抗劑ONO-4057也被報道當與半胱氨酰白三烯受體拮抗劑Zafirlukast結(jié)合使用時對支氣管哮喘具有醫(yī)療效果，但是當單獨使用時對其的治療無效(SakuradaT.et，al.，Eur J Pharmacol.1999 Apr 9370(2)153-9)。因此，不能說白三烯B4受體拮抗劑對于包括哮喘的過敏性炎癥的治療有效。
同時，白三烯B4受體拮抗劑被用于多種疾病的治療。例如，日本末審查專利公開第6-502164號公開了新的單環(huán)和雙環(huán)芳基化合物，其通過選擇性地抑制白三烯B4有效地治療風濕性關(guān)節(jié)炎、痛風、牛皮癬以及炎性腸病。在日本特許公開第4-244023號中，ω-6不飽和脂肪酸例如二高γ-亞麻酸，被描述對心律不齊、急性心肌梗死具有醫(yī)療效果，其對白三烯B4的產(chǎn)生具有抑制活性。日本特許公開第1-190656號公開了新的白三烯B3二甲基酰胺(leukotriene B3 dimethyl amide)，其作為抗炎癥劑、抗風濕劑和痛風藥物是有效的，具有對白三烯B4的拮抗活性。
由本發(fā)明人進行的對過敏性炎癥廣泛和深入的研究導致了本發(fā)明，發(fā)現(xiàn)了N-羥基-4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-芐脒和4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-芐脒，其已由本發(fā)明人開發(fā)成治療骨質(zhì)疏松的藥劑(韓國專利公開號10-2003-8654)，可以顯著減少典型慢性炎癥癥狀，例如支氣管肺泡囊洗液中嗜酸性粒細胞水平的增加以及血液中總白細胞水平和嗜酸性粒細胞水平的增加、由于粘液產(chǎn)生細胞的增加導致的支氣管上皮細胞的肥大或增生、肺泡壁肥大導致的肺泡表面積的降低、以及炎癥細胞的浸潤，對包括哮喘在內(nèi)的過敏性炎癥表現(xiàn)出優(yōu)良的醫(yī)療效果。

發(fā)明內(nèi)容因此，緊記在現(xiàn)有技術(shù)中出現(xiàn)的上述問題，做出本發(fā)明，本發(fā)明的一個目標是提供預防和治療過敏性炎癥的組合物，包括 N-羥基-4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-芐脒、4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-芐脒或藥物學上可接受鹽。
本發(fā)明的另一個目標是提供使用該組合物治療和預防過敏性炎癥的方法。
圖1是光學顯微照片，顯示了用Masson氏三色染色的哮喘誘導肺組織的切片樣本。
最佳實施方式
本發(fā)明涉及預防和治療過敏性炎癥的組合物，包括由下面的化學式1表示的芐脒化合物或其藥學學上可接受鹽。
化學式1 (其中，R是氫原子或羥基基團)
化學式1的芐脒化合物可以以本領(lǐng)域中已知的藥物可接受鹽的形式被使用。用藥物學可接受的自由酸制備的酸加成鹽是優(yōu)選的。適合在本發(fā)明中使用的自由酸可以是無機酸或有機酸。無機酸的例子包括鹽酸、溴酸、硫酸、磷酸等等，而有機酸的例子可以是檸檬酸、乙酸、乳酸、酒石酸、富馬酸、蟻酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸、馬來酸、苯甲酸、葡糖酸、乙醇酸、琥珀酸、4-嗎啉代乙磺酸、樟腦磺酸、4-硝基苯磺酸、羥基-O-磺酸、4-甲苯磺酸、半乳糖醛酸、撲酸、谷氨酸和天冬氨酸。
化學式1的芐脒化合物可以根據(jù)已知的方法制備(Lee，Sung-Eun，Synthesis and Biological Activity of Natural Products and Designed NewHybrid Compounds for the Treatment of LTB4 Related Disease，BusanNational University，博士學位論文，1999年8月)。
如本文中所使用，術(shù)語“過敏性炎癥”是指由各種致敏原導致的非特異性炎癥疾病，例如過敏性鼻炎、哮喘、變應(yīng)性結(jié)膜炎、變應(yīng)性皮炎、特應(yīng)性皮炎以及蕁麻疹。
在本發(fā)明的具體實施方式
中，化學式1的芐脒化合物被發(fā)現(xiàn)具有減少典型慢性炎癥癥狀的巨大效果，所述癥狀例如支氣管肺泡囊灌洗液中嗜酸性粒細胞水平的增加以及血液中總白細胞水平和嗜酸性粒細胞水平的增加、由于粘液細胞增加導致的支氣管上皮細胞的肥大或增生、肺泡壁肥大導致的肺泡表而積的降低以及炎癥細胞的浸潤。
本發(fā)明的組合物可以進一步包括至少一種具有與化學式1的芐脒化合物或其藥物學上可接受鹽等價或相似的功能的有效成分。
本發(fā)明的組合物可以進一步包括一種或更多藥物學上可接受的載體。適當?shù)妮d體可以選自鹽水、無菌水、Ringer’s溶液、緩沖鹽溶液、葡萄糖溶液、麥芽糖糊精溶液、甘油、乙醇及其組合，并且如果必要的話，可以進一步補充其它通常的添加劑例如抗氧化劑、緩沖液、穩(wěn)定劑(static agent)等。與稀釋劑、分散劑、表而活性劑、粘結(jié)劑和潤滑劑結(jié)合，本發(fā)明的組合物還可以被配制成可注射劑型例如水溶液、懸液、乳液等，藥丸，膠囊，顆粒和片劑。而且，取決于成分或疾病的類型，可以使用本領(lǐng)域或已知的或在Remington′s PharmaceuticalScience((最新版)，Mack Publishing Company，Easton PA)中公開的方法制備該制劑。
根據(jù)目的，本發(fā)明的組合物可以口服或胃腸外給藥(例如靜脈內(nèi)、皮下、腹內(nèi)或局部)。本發(fā)明的組合物的劑量根據(jù)體重、年齡、性別、健康狀態(tài)、飲食、給藥時間周期、給藥途徑、排泄速度、疾病嚴重程度等變化。當所有這些因素都被考慮時，化學式1的芐脒化合物以1天約10至1,000mg/kg的劑量給藥一次或許多次，并且更優(yōu)選1天約50至500mg/kg的劑量。
對于過敏性炎癥的預防和治療，本發(fā)明的組合物可以被單獨使用或與外科手術(shù)、激素治療、化療和/或生物應(yīng)答控制劑結(jié)合使用。
通過下面的實施例可以獲得對本發(fā)明更好的理解，所述實施例被描述是為了舉例說明，而不被解釋成對本發(fā)明的限制。
實施例用卵白蛋白誘導的哮喘小鼠模型中的治療效應(yīng)
測定化學式1的芐脒化合物在卵白蛋白誘導的哮喘小鼠模型中對過敏性炎癥的療效。從用卵白蛋白致敏開始，芐脒化合物被給藥連續(xù)18天。致敏后15天實驗動物被再暴露于卵白蛋白，然后在該次再暴露后3天被處死。觀察肺重量、外周血和支氣管肺泡囊洗液中的細胞成分以及肺組織病理學中的變化。
1.實驗動物和飼養(yǎng)管理
使總共20只雌性C57BL/6小鼠(6周齡，BioGenomics，Korea)在被用于真實試驗之前適應(yīng)實驗室環(huán)境6天。當以5只的密度被置于塑料籠中時，實驗動物在受控溫度(20至25℃)和濕度(30至35％)下在飼養(yǎng)室中飼養(yǎng)。在12小時的光暗周期下，小鼠被允許自由獲得飼料和自來水。在用卵白蛋白在15只小鼠誘導哮喘的同時，5只小鼠被用作非治療組。
2.樣品的制備和給藥
100mg和200mg N-羥基-4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-芐脒被完全溶解在5ml無菌蒸餾水中。從用卵白蛋白致敏當日起，溶液中的芐脒化合物以每kg體重100mg和200mg的劑量1天經(jīng)口給藥1次。對照組以相同的方式施用相同體積的無菌蒸餾水。
3.通過用卵白蛋白免疫和暴露于卵白蛋白誘導哮喘
使4ml生理鹽水中200μg卵白蛋白(Grade V；Sigma，St.Louis，MO，USA)和180mg氫氧化鋁(Al(OH)3，干粉凝膠；Aldrich，Milwaukee，USA)的溶液于4℃過夜，并施用于實驗動物(200μl，腹腔注射)以致敏。對于非治療組，僅含有氫氧化鋁的鹽水溶液被注射。致敏后15天，使用噴霧器在空氣中噴散1.5％卵白蛋白溶液，隨后使實驗動物暴露于該噴霧10分鐘，以在其中誘導哮喘。以相同的方式使非治療組僅暴露于鹽水。所有的實驗動物在暴露后3天被處死。
4.體重和體重增加的變化
在給藥后1、7、14、16和17天，測量所有實驗動物的體重。為了減少由于飼料攝入引起的個體間差異，在重量測量前，所有實驗動物在給藥開始當日和處死日被禁食18小時或更長。為了使個體動物的體重變化的差異最小化，計算致敏時期、暴露后哮喘誘導以及整個實驗期間的體重增加。
結(jié)果在下面的表1中給出。
表1體重增加的變化
*與對照相比顯著性(p＜0.05)
如表1中可見，除了暴露后哮喘誘導時期，在全部實驗時期沒有觀察到體重增加的顯著變化，表明幾乎沒有可歸因于實驗物質(zhì)的施用或?qū)嶒瀯游镩g的個體差異的誤差。而且，在暴露后哮喘誘導時期，對照組被觀察到顯著增加體重，而芐脒化合物給藥組顯示體重增加的顯著降低。
5.肺重量的測量
在實驗的最后一天，肺被從相鄰器官中分離出。以克測量取出的肺的重量。為使由于個體動物中體重差異導致的誤差最小化，使用下面的數(shù)學式1以體重百分比計算肺的相對重量。
式1
結(jié)果在下面的表2中給出。
表2肺重量變化
※與正常組相比顯著性(*p＜0.01，**p＜0.05)，與對照組相比顯著性(#p＜0.01，##p＜0.05)
如從表2顯而易見，相比于正常組，對照組中哮喘誘導的肺絕對和相對重量顯著增加(p＜0.01)，而相比于對照組，在芐脒化合物給藥組中，它們呈劑量依賴模式的顯著減小(p＜0.01或p＜0.05)。
因此，化學式1的芐脒化合物被發(fā)現(xiàn)可以預防由于哮喘導致的肺重量增加。
6.血液中白細胞的總計數(shù)和白細胞的比例計算
在實驗的最后一日，所有的實驗動物被用醚麻醉，并經(jīng)受剖腹術(shù)，以暴露腹腔靜脈，并從腹腔靜脈取出1ml血。使用血球計數(shù)器，測量以×103/1mm3為單位的血液樣品總白細胞數(shù)。在血液收集之后，立刻將血液樣品涂布在玻片上，用甲醇固定并用Giemsa染色。然后，計算每200個白細胞的淋巴細胞、嗜酸性粒細胞、嗜中性粒細胞、單核細胞和嗜堿細胞的各自比例，在下面的表3中表示為百分比。
表3血液中白細胞計數(shù)的變化
※與正常組相比顯著性(*p＜0.01，**p＜0.05)，與對照組相比顯著性(#p＜0.01，##p＜0.05)
由于哮喘誘導，如從表3的數(shù)據(jù)可以理解的，相比于正常組，在對照組中，血液中總白細胞的計數(shù)及其嗜酸性粒細胞比例增加，具有顯著性(p＜0.01)，而相比于對照組，在芐脒化合物給藥組中，它們都被劑量依賴地降低，具有顯著性(p＜0.01或p＜0.05)。
因此，該結(jié)果顯示化學式1的芐脒化合物顯著抑制哮喘引起的炎癥應(yīng)答。
7.支氣管肺泡囊洗液的細胞成分的比例計數(shù)
在實驗的最后一天，檢測支氣管和肺泡分泌物的細胞學組成。對于該目的，在被用醚麻醉后，實驗動物被手術(shù)，以打開頸區(qū)和胸腔。對頸靜脈放血，隨后進行氣管插管術(shù)。通過管注射3ml磷酸緩沖鹽2次，并且推拿胸腔30秒，以從肺獲得細胞懸浮液。在3000rpm下離心該細胞懸浮液30分鐘并重懸于DPBS中(Gibco BRL，NU，USA)。在細胞懸浮液被涂布于玻片后，用Giemsa對細胞進行染色。涂片中的全部細胞的總數(shù)以及嗜中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿細胞、巨噬細胞和上皮樣細胞的各部分計數(shù)被測量，在下面的表4中給出。
表4在支氣管囊洗液中白細胞數(shù)的變化
※與正常組相比顯著性(*p＜0.01，**p＜0.05)，與對照組相比顯著性(#p＜0.01，##p＜0.05)
根據(jù)哮喘誘導，如從表4可以看出，相比于正常組，在對照組中，支氣管囊洗液中嗜酸性粒細胞的比例增加，具有顯著性(p＜0.01)，但相比于對照組，在芐脒化合物給藥組中，它們呈劑量依賴模式減少，具有顯著性(p＜0.01)。
因此，發(fā)現(xiàn)化學式1的芐脒化合物可以明顯限制哮喘引導的炎癥應(yīng)答。
8.組織處理和組織病理學觀察
在哮喘誘導后摘出的肺在10％中性福爾馬林中被固定并嵌入石蠟中。石蠟包埋的組織以3至4μm的厚度被切片，用蘇木素-伊紅或Masson’s三色染色并通過光學顯微鏡觀察。
結(jié)果在圖1中給出。
根據(jù)哮喘誘導，如圖1所示，相對于正常組，在對照組中，發(fā)現(xiàn)在初級細支氣管和肺泡周圍以及支氣管上皮細胞周圍的組織中具有增加的炎癥細胞群，但相比于對照組，芐脒化合物給藥組在組織中顯示出呈劑量依賴模式的炎癥細胞群減少。
使用分析圖像處理系統(tǒng)(analysis image processing system)(SISGermany)，從上面制備的肺組織樣本檢測肺泡面積(肺組織中肺泡腔的比例)、支氣管和細支氣管中的杯狀細胞群、支氣管和細支氣管的壁厚。在表5中，肺泡面積被表示為百分比，支氣管和細支氣管中杯狀細胞群被表示為每1,000個細胞的數(shù)量，支氣管和細支氣管的壁厚以μm表示。
表5組織病理學的變化
※與正常組相比顯著性(*p＜0.01，**p＜0.05)，與對照組相比顯著性(#p＜0.01，##p＜0.05)
根據(jù)哮喘誘導，如從表5可以看出，相比于正常組，在對照組中，肺組織的肺泡面積減小，具有顯著性(p＜0.01)，但相比于對照組，芐脒化合物給藥組被發(fā)現(xiàn)具有呈劑量依賴模式增加的肺泡而積，具有顯著性(p＜0.0 1)。
當哮喘被誘導，相比于正常組，對照組中，肺支氣管和細支氣管的壁厚以及支氣管和細支氣管的杯狀細胞數(shù)都增加，具有顯著性(p＜0.01)，但相比于對照組，芐脒化合物給藥組顯示出呈劑量依賴模式的顯著降低(p＜0.01或p＜0.05)。
結(jié)果，化學式1的芐脒化合物被鑒定為對由哮喘引起的炎癥應(yīng)答具有有效的抑制效果。
9.統(tǒng)計學
所有數(shù)字被表示為平均值±標準偏差，并借助SPSS(用于window的統(tǒng)計包程序)(Release 6.1.3.，SPSS Inc.，USA)使用Mann-WhitneyU-Wilcoxon Rank Sum 分析相對于正?；?qū)φ盏牟町惖慕y(tǒng)計學顯著性。
同樣地，N-羥基-4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-芐脒的甲磺酸鹽和鹽酸鹽，以及4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-芐脒及其甲磺酸鹽和鹽酸鹽被發(fā)現(xiàn)表現(xiàn)出與上面相同的治療效果。
工業(yè)實用性
本發(fā)明的組合物可以顯著減少典型慢性炎癥癥狀，例如支氣管肺泡囊洗液中嗜酸性粒細胞水平的增加以及血液中總白細胞水平和嗜酸性粒細胞水平的增加、由于粘液產(chǎn)生細胞的增加導致的支氣管上皮細胞的肥大或增生、肺泡壁肥大導致的肺泡表面積的降低以及炎癥細胞的浸潤，從而對過敏性炎癥表現(xiàn)出優(yōu)良的醫(yī)療效果。
盡管本發(fā)明優(yōu)選的實施方式被公開，用于說明的目的，但是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將理解，進行多種修飾、添加和取代而不背離如附隨的權(quán)利要求
所公開的本發(fā)明的范圍和精神是可能的。
權(quán)利要求
1.用于預防和治療過敏性炎癥的藥物組合物，包括由下面的化學式1表示的芐脒化合物或其藥物學上可接受鹽?；瘜W式1 (其中，R是氫或羥基)
2.權(quán)利要求
1所述藥物組合物，其中所述鹽是甲磺酸鹽或鹽酸鹽。
3.權(quán)利要求
1所述藥物組合物，其中所述過敏性炎癥選自過敏性鼻炎、哮喘、變應(yīng)性結(jié)膜炎、變應(yīng)性皮炎、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮鹽以及蕁麻疹。
4.權(quán)利要求
3所述藥物組合物，其中所述炎癥是哮喘或過敏性鼻炎。
5.治療或預防過敏性炎癥的方法，其中由下面的化學式1所表示的芐脒化合物或其藥物學上可接受鹽被施用于過敏性炎癥病人化學式1 (其中，R是氫或羥基)。
專利摘要
本文中公開的是治療和預防過敏性炎癥的組合物，包括N－羥基－4－{5－[4－(5－異丙基－2－甲基－1，3－噻唑－4－基)苯氧基]戊氧基}－芐脒、4－{5－[4－(5－異丙基－2－甲基－1，3－噻唑－4－基)苯氧基]戊氧基}－芐脒或其藥物學上可接受鹽。該組合物對過敏性炎癥表現(xiàn)出優(yōu)良的醫(yī)療效果，其可以明顯減少典型慢性炎癥癥狀，例如支氣管肺泡囊洗液中嗜酸性粒細胞水平的增加以及血液中總白細胞水平和嗜酸性粒細胞水平的增加、由于粘液細胞數(shù)量的增加導致的支氣管上皮細胞的肥大或增生、肺泡壁肥大導致的肺泡表面積的降低、以及炎癥細胞的浸潤。
文檔編號A61P37/08GK1997367SQ200580022659
公開日2007年7月11日 申請日期2005年7月5日
發(fā)明者李振洙, 具世光, 李相昊, 柳濟萬 申請人:同和藥品工業(yè)株式會社導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan