專(zhuān)利名稱(chēng):尼可地爾的緩釋制劑的制作方法
本發(fā)明涉及尼可地爾的緩釋制劑及其制備方法。
緩釋制劑的研究開(kāi)發(fā)，至今已有40余年的歷史，它是在規(guī)定的環(huán)境中，按要求緩慢地非恒速釋放，每日用藥次數(shù)與相應(yīng)普通制劑比較至少減少一次或用藥的間隔時(shí)間有所延長(zhǎng)的制劑。這種制劑可使人體維持此種血藥濃度達(dá)較長(zhǎng)的時(shí)間，而不象普通制劑那樣較快地下降，從而可以避免普通制劑頻繁給藥所出現(xiàn)的“峰谷”現(xiàn)象，使藥物的安全性、有效性或適應(yīng)性有所提高，因而減少了用藥次數(shù)，大大方便了患者，特別是長(zhǎng)期用藥的病人。常用的口服劑型有骨架片劑、微孔包表膜控釋片、激光滲透泵、復(fù)合顆粒腔囊、片芯腔囊、胃內(nèi)滯留制劑、控釋混懸劑、滴丸等；外用制劑有眼用治療系統(tǒng)、口腔粘貼片、透皮給藥系統(tǒng)等；注射劑有水混懸劑、乳劑、脂質(zhì)體、微球等。片劑以其服用方便，制備工藝相對(duì)簡(jiǎn)單，質(zhì)量易于控制等優(yōu)點(diǎn)成為緩釋制劑研究開(kāi)發(fā)應(yīng)用最廣、技術(shù)最成熟的一個(gè)劑型。膠囊劑也以其服用方便，制備工藝相對(duì)簡(jiǎn)單，質(zhì)量易于控制等優(yōu)點(diǎn)成為緩釋制劑研究開(kāi)發(fā)應(yīng)用前景較廣的一個(gè)劑型。薄膜包衣緩釋控釋制劑在片芯和小丸的表面包制一層適宜的衣層，使其在一定條件下溶解或部分溶解而釋放藥物，可以達(dá)到緩釋控釋作用。其原理屬于擴(kuò)散釋放，能源是基于膜腔內(nèi)的滲透壓，或者是藥物分子在聚合物中的溶出擴(kuò)散行為包衣緩釋控釋制劑是口服緩釋控釋制劑中最廣泛應(yīng)用的類(lèi)型之一。
緩釋制劑在藥劑學(xué)的發(fā)展進(jìn)程中屬于第三代制劑。近年來(lái)，緩釋制劑的研究開(kāi)發(fā)發(fā)展迅速，以西藥為原料藥物的緩釋制劑在藥物代謝動(dòng)力學(xué)設(shè)計(jì)原理、輔料及成型工藝、生物藥劑學(xué)特性(包括藥物體內(nèi)外釋藥規(guī)律及其影響)等方面進(jìn)行了大量的研究，已有許多成熟的品種如氨茶堿緩釋片、頭孢克洛緩釋片、頭孢氨芐緩釋膠囊等已廣泛應(yīng)用于臨床上。中藥在此方面比較復(fù)雜，傳統(tǒng)中藥制劑活性成分往往不明確，因而造成其溶解度、分配系數(shù)、在消化液中的穩(wěn)定性及體內(nèi)與血漿的結(jié)合率、藥物pK值與生物膜通適性間的關(guān)系等的不明確，因而增加了制劑的難度，但目前已有一些成熟的品種用于臨床，如正清風(fēng)痛寧緩釋片、七葉皂苷鈉凝膠緩釋制劑等。
根據(jù)其制備工藝的不同，緩釋制劑可分為片劑、膠囊劑、緩釋滴丸等。所用的基質(zhì)包括親水凝膠緩釋骨架材料，如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、卡波姆等；溶蝕性緩釋骨架材料，如硬脂酸、十六醇、十八醇、聚乙二醇等；水不溶性緩釋骨架材料，如乙基纖維素、玉米朊等。隨著基質(zhì)品種的不斷增多，制備工藝的日臻成熟完善，緩釋劑在中西藥制劑的應(yīng)用中日趨廣泛，因此對(duì)現(xiàn)行藥物進(jìn)行劑型改造，生產(chǎn)出更多的藥物緩釋劑型，將極大地豐富藥品市場(chǎng)，提高醫(yī)療質(zhì)量。
尼可地爾具有雙重作用機(jī)制既有硝酸酯類(lèi)藥物的特性，又是鉀離子通道開(kāi)放劑。尼可地爾中的硝酸酯能擴(kuò)張靜脈容量血管降低心臟前負(fù)荷并激活胞漿鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶，使環(huán)鳥(niǎo)苷酸細(xì)胞水平增高和胞漿鈣減少，從而松弛血管平滑??；尼可地爾的鉀離子通道開(kāi)放作用通過(guò)對(duì)動(dòng)脈和冠脈血管持續(xù)擴(kuò)張達(dá)到降低心臟后負(fù)荷的作用，增加了鉀離子外流，使靜息膜電位負(fù)值更大(超極化)，同時(shí)也縮短了動(dòng)作電位的持續(xù)時(shí)間。因此尼可地爾可抑制鈣內(nèi)流，引起細(xì)胞內(nèi)鈣減少，致使血管平滑肌松弛和血管舒張。尼可地爾能使冠脈阻力血管和運(yùn)輸血管擴(kuò)張，增加心肌供血是治療冠心病，心肌缺血，心絞痛的重要機(jī)理。尼可地爾對(duì)心肌缺血具有直接的保護(hù)作用。心肌細(xì)胞內(nèi)過(guò)多的脂肪酸能引起心收縮力下降，氧耗增加和心率失常。尼可地爾可抑制缺血心肌對(duì)游離脂肪酸的攝取，減少氧耗和CO2的產(chǎn)生。尼可地爾可有效地有選擇性地治療自動(dòng)節(jié)律性過(guò)高，或折返傳導(dǎo)引起的室性心率失常。對(duì)冠心病心衰患者，尼可地爾可使左室舒張末壓和肺毛細(xì)血管楔壓降低，常伴有心輸出量和左室射血分?jǐn)?shù)增加。臨床上用于心絞痛、心衰、心率失常的治療。該藥的已研制成功的制劑有片劑，針劑和含片等。尼可地爾是一生物半衰期較短的藥物，口服或舌下含服每次5～15mg，每日3次。肌注或靜注每次5～10mg，每日2～3次，給患者使用帶來(lái)不便，同時(shí)由于睡眠時(shí)間等因素的影響，影響著藥物穩(wěn)態(tài)血藥濃度，從而影響藥效。本發(fā)明技術(shù)為尼可地爾緩釋制劑，可間隔12-24小時(shí)給藥一次，維持最佳穩(wěn)態(tài)血藥濃度，提高藥效，方便使用。
本發(fā)明的目的是提供尼可地爾的緩釋制劑及其制備方法。
本發(fā)明通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究對(duì)尼可地爾進(jìn)行了劑型改造，從現(xiàn)有的片劑、膠囊等改為緩釋制劑。利用藥物緩釋骨架材料親水凝膠緩釋骨架材料，如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、卡波姆等；溶蝕性緩釋骨架材料，如硬脂酸、十六醇、十八醇、聚乙二醇等；水不溶性緩釋骨架材料，如乙基纖維素、玉米朊等基質(zhì)與所選藥物原料輔以其它常用藥物輔料制成固體制劑，使藥物按照要求緩慢地非恒速釋放，使藥物的安全性、有效性或適應(yīng)性有所提高，因而減少了用藥次數(shù)，大大方便了患者，特別是長(zhǎng)期用藥的病人的使用。
其中，所選擇的藥物具有下列特征的化合物及其鹽類(lèi)(如鈉鹽、鉀鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽等)衍生物中文名稱(chēng)尼可地爾英文名稱(chēng)Nicorandil化學(xué)名N-2-羥基乙基3-吡啶羧酰胺硝酸酯分子式C8H9N3O4＝211.2其中所述的緩釋片是由尼可地爾及其鹽類(lèi)衍生物與基質(zhì)組成，其中藥物∶緩釋骨架材料＝1∶0.50-1∶50.0。所述的基質(zhì)包含藥物緩釋骨架材料親水凝膠藥物緩釋骨架材料，如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、卡波姆等；溶蝕性藥物緩釋骨架材料，如硬脂酸、十六醇、十八醇、聚乙二醇等；水不溶性藥物緩釋骨架材料，如乙基纖維素、玉米朊等以及其它附加材料包括1、稀釋劑(填充劑)例如糖粉、明膠、甘油、阿拉伯膠、淀粉、糊精、乳糖、葡萄糖、甘露醇、硫酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸三鈣、淀粉糊、糖漿、飴糖、明膠漿、纖維素、高嶺土、氯化鈉、改良淀粉(Sta-RX1500)、微晶纖維素等，其中糖粉有蔗糖、麥芽糖、異麥芽糖、異麥芽糖低聚糖、潘糖、棉籽糖、水蘇糖、低聚果糖、果糖、菊粉、蛋白糖、甜菊糖、木糖醇、麥芽糖醇、山梨醇；2、粘合劑例如水、乙醇、淀粉、明膠、蔗糖、葡萄糖、右旋糖酐、糖漿、乳糖、阿拉伯膠、海藻酸鈉、明膠漿、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、甲基纖維素、羧甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、飴糖、蔗糖糊精共聚物；3、崩解劑例如淀粉(玉米和土豆淀粉)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、果膠、羧甲基纖維素、微晶纖維素、吐溫-80、月桂酸硫酸鈉、硬脂酸磺酸鈉、白陶土。
4、潤(rùn)滑劑例如硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、氫化植物油、聚氧乙烯單硬脂酸酯、輕質(zhì)礦物油、液體石蠟、硼酸、氯化鈉、苯甲酸鈉、醋酸鈉、油酸鈉、月桂酸硫酸鈉(鎂)、單月桂蔗糖酸酯、己二酸、富馬酸、三醋酸甘油、聚乙二醇1500～20000。
5、助流劑例如淀粉、精制滑石粉、微粉硅膠、熱解二氧化硅、水合硅鋁酸鈉。
通過(guò)本發(fā)明所提供的下列緩釋片的制備方法，可以進(jìn)一步了解本發(fā)明，但以下描述不是對(duì)本發(fā)明的限定1、緩釋片劑的制備方法以藥物為主要原料，按照一定的比例，加入藥物緩釋骨架材料和附加材料作為基質(zhì)，再經(jīng)過(guò)特定的工藝、設(shè)備加工制備而成。具體如下(1)處方藥物+基質(zhì)；藥物為前面所述的藥物及其鹽類(lèi)(如鈉鹽、鉀鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽等)衍生物。
基質(zhì)包含有藥物緩釋骨架材料親水凝膠藥物緩釋骨架材料，如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、卡波姆等；溶蝕性藥物緩釋骨架材料，如硬脂酸、十六醇、十八醇、聚乙二醇等；水不溶性藥物緩釋骨架材料，如乙基纖維素、玉米朊等的一種或一種以上的成分和附加材料，其中藥物∶緩釋骨架材料＝1∶0.50-1∶50.0。
(2)制備工藝具體實(shí)施步驟如下方法一按照一定的比例將藥物、溶蝕性緩釋骨架材料，如硬脂酸、十六醇、十八醇、聚乙二醇等和親水凝膠緩釋骨架材料，如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、卡波姆等以及附加劑碾磨混合均勻，加入潤(rùn)滑劑后直接壓片或干法制粒，加入潤(rùn)滑劑后壓片或先加入常用粘合劑制粒、干燥，再加入潤(rùn)滑劑壓片。
方法二按照一定的比例將藥物、溶蝕性緩釋骨架材料，如硬脂酸、十六醇、十八醇、聚乙二醇等和附加劑共同碾磨混合后，再與親水凝膠緩釋骨架材料，如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、卡波姆等混合，加入潤(rùn)滑劑后直接壓片或干法制粒，加入潤(rùn)滑劑后壓片或先加入常用粘合劑制粒、干燥，再加入潤(rùn)滑劑壓片。
方法三按照一定的比例將藥物、附加劑和水不溶性緩釋骨架材料，如乙基纖維素、玉米朊等的乙醇溶液混合均勻，加入親水凝膠緩釋骨架材料，如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、卡波姆等混合制粒，干燥，加潤(rùn)滑劑，壓片得成品。
方法四按照一定的比例將藥物、所述附加劑中的水溶性成份和水不溶性緩釋骨架材料，如乙基纖維素、玉米朊等的乙醇溶液混合均勻或溶解，真空干燥，粉碎，加入親水凝膠緩釋骨架材料，如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、卡波姆等混合，加入潤(rùn)滑劑直接壓片或干法制粒后再加入潤(rùn)滑劑壓片得成品。
方法五按照一定的比例將藥物、水不溶性緩釋骨架材料，如乙基纖維素、玉米朊等和附加劑和潤(rùn)滑劑混合均勻，壓片得成品。
2、緩釋膠囊的制備方法以藥物為主要原料，按照一定的比例，加入藥物緩釋骨架材料和附加材料作為基質(zhì)，再經(jīng)過(guò)特定的工藝、設(shè)備加工制備而成。具體如下(1)處方藥物+基質(zhì)；藥物為前面所述的藥物及其鹽類(lèi)(如鈉鹽、鉀鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽等)衍生物。
基質(zhì)包含有藥物緩釋骨架材料親水凝膠藥物緩釋骨架材料，如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、卡波姆等；溶蝕性藥物緩釋骨架材料，如硬脂酸、十六醇、十八醇、聚乙二醇等；水不溶性藥物緩釋骨架材料，如乙基纖維素、玉米朊等的一種或一種以上的成分和附加材料，其中藥物∶緩釋骨架材料＝1∶0.50-1∶50.0。
(2)制備工藝具體實(shí)施步驟如下方法一按照一定的比例將藥物、溶蝕性緩釋骨架材料，如硬脂酸、十六醇、十八醇、聚乙二醇等和親水凝膠緩釋骨架材料，如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、卡波姆等以及附加劑碾磨混合均勻，干法或濕法制成緩釋小丸或顆粒，加或不加附加劑，填充入硬膠囊內(nèi)即成。
方法二按照一定的比例將藥物和附加劑共同碾磨混合后，用干法或濕法制成緩釋小丸或顆粒，再用溶蝕性緩釋骨架材料，如硬脂酸、十六醇、十八醇、聚乙二醇等和/或親水凝膠緩釋骨架材料，如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、卡波姆等溶液為包衣材料對(duì)丸心包衣，加或不加附加劑，填充入硬膠囊內(nèi)即成。
方法三按照一定的比例將藥物、溶蝕性緩釋骨架材料，如硬脂酸、十六醇、十八醇、聚乙二醇等和親水凝膠緩釋骨架材料，如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、卡波姆等以及附加劑碾磨混合均勻，干法或濕法制成緩釋小丸或顆粒，再用溶蝕性緩釋骨架材料，如硬脂酸、十六醇、十八醇、聚乙二醇等和/或親水凝膠緩釋骨架材料，如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、卡波姆等溶液為包衣材料對(duì)丸心包衣，加或不加附加劑，填充入硬膠囊內(nèi)即成方法四按照一定的比例將藥物、所述附加劑中的水溶性成份和水不溶性緩釋骨架材料，如乙基纖維素、玉米朊等的乙醇溶液混合均勻或溶解，真空干燥，粉碎，加入親水凝膠緩釋骨架材料，如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、卡波姆等混合，干法或濕法制成緩釋小丸或顆粒，加或不加附加劑，填充入硬膠囊內(nèi)即成。
方法五按照一定的比例將藥物、所述附加劑中的水溶性成份和水不溶性緩釋骨架材料，如乙基纖維素、玉米朊等的乙醇溶液混合均勻或溶解，真空干燥，粉碎，加入親水凝膠緩釋骨架材料，如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、卡波姆等混合，干法或濕法制成緩釋小丸或顆粒，再用溶蝕性緩釋骨架材料，如硬脂酸、十六醇、十八醇、聚乙二醇等和/或親水凝膠緩釋骨架材料，如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、卡波姆等溶液為包衣材料對(duì)丸心包衣，加或不加附加劑，填充入硬膠囊內(nèi)即成。
為了延長(zhǎng)藥物經(jīng)口攝入后在胃內(nèi)的停留時(shí)間，確保藥物在轉(zhuǎn)運(yùn)離開(kāi)小腸前完全釋放，以提高藥物的生物利用度，尼可地爾可被進(jìn)一步制成胃滯留型緩釋制劑，借此延長(zhǎng)藥物在胃中的停留時(shí)間，使藥物在離開(kāi)小腸前完全釋放，逐漸轉(zhuǎn)運(yùn)通過(guò)十二指腸和小腸，達(dá)到充分吸收提高生物利用度的目的。
胃內(nèi)滯留系統(tǒng)是一種可延長(zhǎng)藥物在胃內(nèi)滯留時(shí)間的給藥系統(tǒng)，包括胃漂浮系統(tǒng)、胃內(nèi)膨脹系統(tǒng)、生物粘附系統(tǒng)等，而以胃內(nèi)漂浮制劑最為常用。胃內(nèi)漂浮給藥系統(tǒng)是指口服后可以維持自身密度小于胃內(nèi)容物密度，在胃液中呈漂浮狀態(tài)的制劑。本發(fā)明設(shè)計(jì)成尼可地爾胃內(nèi)漂浮制劑是采用(1)加入適當(dāng)?shù)钠〔牧希缌u丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、脫乙烯殼多糖、聚乙烯醇、十八醇、十六醇、單硬脂酸甘油酯、鯨蠟醇、硬脂醇、硬脂酸、蜂蠟等；(2)加入發(fā)泡劑，如碳酸鹽、碳酸氫鹽或碳酸鹽、碳酸氫鹽與枸櫞酸、酒石酸聯(lián)合使用，遇胃酸產(chǎn)生CO2氣體，包被與表面凝膠層，以達(dá)到減小制劑密度的作用。
本發(fā)明加入親水性的凝膠聚合物，如羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、脫乙烯殼多糖、聚乙烯醇和密度小的脂類(lèi)、脂肪醇類(lèi)、脂肪酸類(lèi)或蠟類(lèi)，如十八醇、十六醇、單硬脂酸甘油酯、鯨蠟醇、硬脂醇、硬脂酸、蜂蠟等作為漂浮材料，加入發(fā)泡劑，如碳酸鹽、碳酸氫鹽或碳酸鹽、碳酸氫鹽與枸櫞酸、酒石酸聯(lián)合使用，使制劑在胃液中遇酸產(chǎn)生微量的二氧化碳，始終漂浮在胃中，將尼可地爾制成胃內(nèi)漂浮緩釋片劑，從而避免藥物進(jìn)入小腸段被代謝，從而提高了藥物的療效。為了使制劑更為有效，所述的尼可地爾的胃內(nèi)漂浮緩釋片劑中的藥物∶漂浮和其它輔助材料的比例為1∶0.5-1∶50。
本發(fā)明所涉及的尼可地爾緩釋片，利用緩釋骨架材料包括親水凝膠藥物緩釋骨架材料，如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、卡波姆等；溶蝕性藥物緩釋骨架材料，如硬脂酸、十六醇、十八醇、聚乙二醇等；水不溶性藥物緩釋骨架材料，如乙基纖維素、玉米朊等以及漂浮和發(fā)泡材料，如羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、脫乙烯殼多糖、聚乙烯醇和密度小的脂類(lèi)、脂肪醇類(lèi)、脂肪酸類(lèi)或蠟類(lèi)，如十八醇、十六醇、單硬脂酸甘油酯、鯨蠟醇、硬脂醇、硬脂酸、蜂蠟等作為漂浮材料，加入發(fā)泡劑，如碳酸鹽、碳酸氫鹽或碳酸鹽、碳酸氫鹽與枸櫞酸、酒石酸聯(lián)合使用等為基質(zhì)與藥物原料制成固體制劑，使藥物在給藥后藥物能按要求緩慢持續(xù)釋放以維持有效血濃，從而達(dá)到長(zhǎng)效作用。
與常規(guī)制劑相比，藥物制備成緩釋片后具有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)(1)減少給藥次數(shù)，提高患者服藥順應(yīng)性；(2)降低血濃峰谷現(xiàn)象，提高藥效和用藥安全性(3)減少用藥的總劑量，以使最小劑量達(dá)到最大療效；(4)藥物與適當(dāng)載體制成緩控釋給藥系統(tǒng)后，藥物的吸收和分布主要由載體的性質(zhì)決定，因此根據(jù)臨床要求選擇適當(dāng)?shù)妮d體材料，不僅可以將藥物輸送到特定靶器官，還可以在一定程度上改善藥物的理化性質(zhì)和藥理活性，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。
通過(guò)以下具體實(shí)施實(shí)例，可以進(jìn)一步了解本發(fā)明，但以下實(shí)例不是對(duì)本發(fā)明的限定。
實(shí)施例1-尼可地爾緩釋片(1)的制備方法分別取尼可地爾5克、羥丙基纖維素50克、羥丙甲纖維素15克、乳糖10克、微晶纖維素10克、卡波姆1克、聚乙二醇4000 30克，混合均勻，干法制粒，加硬脂酸鎂混合，壓片得成品，含藥物量為5mg/片。然后測(cè)定尼可地爾緩釋片(1)在37℃900ml0.1M鹽酸中的溶出度。經(jīng)過(guò)釋放度測(cè)定，結(jié)果見(jiàn)表1，符合要求。
表1尼可地爾緩釋片(1)的溶出度
實(shí)施例2-尼可地爾緩釋片(2)的制備方法分別取尼可地爾5克、羥丙基纖維素10克、十八醇20克、羥丙甲纖維素15克、卡波姆1克、乳糖10克、分別過(guò)80目篩，研磨混勻，加入濃度為10％的聚乙烯吡咯烷酮的95％乙醇溶液作為粘合劑并攪拌制成軟材，過(guò)16目篩制粒，顆粒室溫干燥2小時(shí)，16目篩整粒，再加入硬脂酸鎂4.5克、微粉硅膠2克，混勻，壓片得成品，含藥物量為5mg/片。然后測(cè)定尼可地爾緩釋片(2)在37℃900ml0.1M鹽酸中的溶出度。經(jīng)過(guò)釋放度測(cè)定，結(jié)果見(jiàn)表2，符合要求。
表2尼可地爾緩釋片(2)的溶出度
實(shí)施例3-尼可地爾緩釋片(3)的制備方法分別取尼可地爾5g、羥丙甲纖維素35g、微晶纖維素5g、卡波姆1g，分別過(guò)80目篩，混勻，加入濃度為10％的聚乙烯吡咯烷酮的95％乙醇溶液作為粘合劑并攪拌制成軟材，過(guò)16目篩制粒，顆粒60℃干燥1小時(shí)，16目篩整粒，再加入硬脂酸鎂2.5克，混勻，壓片得成品，含藥物量為5mg/片。然后測(cè)定尼可地爾緩釋片(3)在37℃900ml0.1M鹽酸中的溶出度。經(jīng)過(guò)釋放度測(cè)定，結(jié)果見(jiàn)表3，符合要求。
表3尼可地爾緩釋片(3)的溶出度
實(shí)施例4-尼可地爾緩釋片(4)的制備方法分別取尼可地爾5克、十八醇20克，乳糖10克、分別過(guò)80目篩，研磨混勻，加入羥丙基纖維素10克、羥丙甲纖維素15克、卡波姆1克，研磨混勻，加入濃度為10％的聚乙烯吡咯烷酮的95％乙醇溶液作為粘合劑并攪拌制成軟材，過(guò)16目篩制粒，顆粒60℃干燥1小時(shí)，16目篩整粒，再加入硬脂酸鎂4.5克、微粉硅膠2克，混勻，壓片得成品，含藥物量為5mg/片。然后測(cè)定尼可地爾緩釋片(4)在37℃900ml0.1M鹽酸中的溶出度。經(jīng)過(guò)釋放度測(cè)定，結(jié)果見(jiàn)表4，符合要求。
表4尼可地爾緩釋片(4)的溶出度
實(shí)施例5-尼可地爾緩釋片(5)的制備方法分別取尼可地爾5克、乳糖10克、乙基纖維素30克(乙醇溶液)，混合均勻，加入羥丙基纖維素10克、卡波姆1克，混合均勻，加入濃度為10％的聚乙烯吡咯烷酮的95％乙醇溶液作為粘合劑并攪拌制成軟材，過(guò)16目篩制粒，顆粒室溫干燥2小時(shí)，16目篩整粒，再加入硬脂酸鎂4.5克、微粉硅膠2克，混勻，壓片得成品，含藥物量為5mg/片。然后測(cè)定尼可地爾緩釋片(5)在37℃900ml0.1M鹽酸中的溶出度。經(jīng)過(guò)釋放度測(cè)定，結(jié)果見(jiàn)表5，符合要求。
表5尼可地爾緩釋片(5)的溶出度
實(shí)施例6-尼可地爾緩釋片(6)的制備方法分別取尼可地爾5克、乳糖10克、乙基纖維素30克(乙醇溶液)，混合均勻，干燥，粉碎，加入羥丙基纖維素10克、卡波姆1克，混合均勻，加入濃度為10％的聚乙烯吡咯烷酮的95％乙醇溶液作為粘合劑并攪拌制成軟材，過(guò)16目篩制粒，顆粒室溫℃干燥2小時(shí)，16目篩整粒，再加入硬脂酸鎂4.5克、微粉硅膠2克，混勻，壓片得成品，含藥物量為5mg/片。然后測(cè)定尼可地爾緩釋片(6)在37℃900ml0.1M鹽酸中的溶出度。經(jīng)過(guò)釋放度測(cè)定，結(jié)果見(jiàn)表6，符合要求。
表6尼可地爾緩釋片(6)的溶出度
實(shí)施例7-尼可地爾緩釋片(7)的制備方法分別取尼可地爾5克、乳糖10克、乙基纖維素10克(乙醇溶液)，混合均勻，干燥，粉碎，加入濃度為10％的聚乙烯吡咯烷酮的95％乙醇溶液作為粘合劑并攪拌制成軟材，過(guò)16目篩制粒，顆粒室溫干燥2小時(shí)，16目篩整粒，再加入硬脂酸鎂4.5克、微粉硅膠2克，混勻，壓片得成品，含藥物量為5mg/片。然后測(cè)定尼可地爾緩釋片(7)在37℃900ml0.1M鹽酸中的溶出度。經(jīng)過(guò)釋放度測(cè)定，結(jié)果見(jiàn)表7，符合要求。
表7尼可地爾緩釋片(7)的溶出度
實(shí)施例8-尼可地爾緩釋片(8)的制備方法分別取尼可地爾5克、羥丙基纖維素10克、十八醇20克、羥丙甲纖維素15克、卡波姆1克、乳糖10克、分別過(guò)80目篩，研磨混勻，加入濃度為10％的聚乙烯吡咯烷酮的95％乙醇溶液作為粘合劑并攪拌制成軟材，過(guò)16目篩制粒，顆粒室溫℃干燥2小時(shí)，16目篩整粒，再加入硬脂酸鎂4.5克、微粉硅膠2克，混勻，壓片得成品，含藥物量為5mg/片。然后測(cè)定尼可地爾緩釋片(8)在37℃900ml0.1M鹽酸中的溶出度。經(jīng)過(guò)釋放度測(cè)定，結(jié)果見(jiàn)表8，符合要求。
表8尼可地爾緩釋片(8)的溶出度
實(shí)施例9-尼可地爾緩釋片(9)的制備方法分別取尼可地爾5克、羥丙基纖維素10克、十八醇50克、羥丙甲纖維素25克、卡波姆1克、乳糖10克、分別過(guò)80目篩，研磨混勻，加入濃度為10％的聚乙烯吡咯烷酮的95％乙醇溶液作為粘合劑并攪拌制成軟材，過(guò)16目篩制粒，顆粒室溫℃干燥2小時(shí)，16目篩整粒，再加入硬脂酸鎂4.5克、微粉硅膠2克，混勻，壓片得成品，含藥物量為5mg/片。然后測(cè)定尼可地爾緩釋片(9)在37℃900ml0.1M鹽酸中的溶出度。經(jīng)過(guò)釋放度測(cè)定，結(jié)果見(jiàn)表9，符合要求。
表9尼可地爾緩釋片(9)的溶出度
實(shí)施例10-尼可地爾緩釋片(10)的制備方法分別取尼可地爾5克、羥丙基纖維素10克、十八醇50克、羥丙甲纖維素25克、卡波姆1克、乳糖10克、分別過(guò)80目篩，研磨混勻，加入濃度為10％的聚乙烯吡咯烷酮的95％乙醇溶液作為粘合劑并攪拌制成軟材，過(guò)16目篩制粒，顆粒室溫℃干燥2小時(shí)，16目篩整粒，再加入硬脂酸鎂4.5克、微粉硅膠2克，混勻，壓片得成品，含藥物量為5mg/片。然后測(cè)定尼可地爾緩釋片(10)在37℃900ml0.1M鹽酸中的溶出度。經(jīng)過(guò)釋放度測(cè)定，結(jié)果見(jiàn)表10，符合要求。
表10尼可地爾緩釋片(10)的溶出度
實(shí)施例11-尼可地爾緩釋膠囊的制備方法分別取尼可地爾5克、羥丙甲基纖維素50克、乳糖10克、乙基纖維素15克、卡波姆2克、磷酸氫鈣50克，分別過(guò)80目篩，置混合機(jī)混勻，加入濃度為60％的乙醇水溶液作為潤(rùn)濕劑并攪拌制成軟材，過(guò)16目篩制粒，顆粒60℃干燥1小時(shí)，16目篩整粒，再加入硬脂酸鎂0.5克和滑石粉0.5克，混勻，裝膠囊，含藥物量為5mg/粒。然后測(cè)定尼可地爾緩釋膠囊(11)在37℃900ml0.1M鹽酸水中的溶出度。經(jīng)過(guò)釋放度測(cè)定，結(jié)果見(jiàn)表11，符合要求。
表11尼可地爾緩釋片(11)的溶出度
實(shí)施例12-尼可地爾胃漂浮緩釋片的制備方法分別取尼可地爾5克、羥丙甲纖維素40克、羧甲基纖維素鈉5g、卡波姆15克、十八醇10克、碳酸氫鈉10g，分別過(guò)80目篩，研磨混勻，加入濃度為10％的聚乙烯吡咯烷酮的95％乙醇溶液作為粘合劑并攪拌制成軟材，過(guò)16目篩制粒，顆粒室溫干燥2小時(shí)，16目篩整粒，再加入硬脂酸鎂3克，混勻，壓片得成品，含藥物量為5mg/片。然后測(cè)定尼可地爾胃漂浮緩釋片在37℃900ml人工胃液中的溶出度和漂浮時(shí)間。經(jīng)過(guò)釋放度測(cè)定，結(jié)果見(jiàn)表12，符合要求。表13在37℃人工胃液中的漂浮時(shí)間大于12小時(shí)，符合給藥漂浮要求。
表12尼可地爾胃漂浮緩釋片(12)的溶出度
表13尼可地爾胃漂浮緩釋片漂浮實(shí)驗(yàn)結(jié)果
實(shí)施例13-尼可地爾胃漂浮緩釋膠囊的制備方法分別取尼可地爾5克、羥丙甲基纖維素50克、乳糖10克、乙基纖維素15克、卡波姆2克、碳酸氫鈉10g，分別過(guò)80目篩，研磨混勻，加入濃度為10％的聚乙烯吡咯烷酮的95％乙醇溶液作為粘合劑并攪拌制成軟材，過(guò)16目篩制粒，顆粒室溫℃干燥2小時(shí)，16目篩整粒，再加入硬脂酸鎂3克，混勻，壓片得成品，含藥物量為5mg/片。然后測(cè)定尼可地爾胃漂浮緩釋片在37℃900ml人工胃液中的溶出度和漂浮時(shí)間。經(jīng)過(guò)釋放度測(cè)定，結(jié)果見(jiàn)表14，符合要求。表15在37℃人工胃液中的漂浮時(shí)間大于12小時(shí)，符合給藥漂浮要求。
表14尼可地爾胃漂浮緩釋片(14)的溶出度
表15尼可地爾胃漂浮緩釋片漂浮實(shí)驗(yàn)結(jié)果
權(quán)利要求
1.尼可地爾的緩釋制劑，其特征在于它基本含有尼可地爾的藥物成分和緩釋骨架材料及附加劑，其中藥物∶緩釋骨架材料＝1∶0.50-1∶50.0。
2.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的緩釋制劑，其特征在于所述緩釋骨架材料為親水凝膠緩釋骨架材料、溶蝕性緩釋骨架材料、水不溶性緩釋骨架材料的一種或一種以上的任意組合。
3.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的緩釋制劑，其特征在于所述的尼可地爾為尼可地爾及其鹽類(lèi)衍生物。
4.根據(jù)權(quán)利要求
2所述的緩釋骨架材料，其特征在于所述親水凝膠緩釋骨架材料為羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、卡波姆的一種或一種以上的任意組合；所述溶蝕性緩釋骨架材料為硬脂酸、十六醇、十八醇、聚乙二醇中的一種或一種以上的任意組合；所述水不溶性緩釋骨架材料為乙基纖維素或/和玉米朊。
5.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的緩釋制劑，其特征在于制劑類(lèi)型包括緩釋片劑、緩釋膠囊制劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的緩釋制劑，其特征在于所述的緩釋片還包括尼可地爾的胃內(nèi)漂浮緩釋片劑，其中藥物∶漂浮和其它輔助材料的比例為1∶0.5-1∶50。
7.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的緩釋制劑，其特征在于所述的緩釋片中附加劑包含有潤(rùn)滑劑和填充劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、助流劑以及漂浮材料和發(fā)泡材料。
8.根據(jù)權(quán)利要求
6所述的胃內(nèi)漂浮緩釋制劑，其特征在于加入的漂浮材料為羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、脫乙烯殼多糖、聚乙烯醇、十八醇、十六醇、單硬脂酸甘油酯、鯨蠟醇、硬脂醇、硬脂酸、蜂蠟。
9.根據(jù)權(quán)利要求
5所述的胃內(nèi)漂浮緩釋制劑，其特征在于加入的發(fā)泡材料為碳酸鹽、碳酸氫鹽或碳酸鹽、碳酸氫鹽與枸櫞酸、酒石酸的聯(lián)合使用。
專(zhuān)利摘要
本發(fā)明公開(kāi)了尼可地爾的緩釋制劑及其制備方法。本發(fā)明以尼可地爾為原料，按照一定的比例，加入緩釋骨架材料，與藥物原料制成固體分散劑，使藥物在給藥后藥物能按要求緩慢持續(xù)釋放以維持有效血濃，從而達(dá)到長(zhǎng)效作用。本發(fā)明產(chǎn)品具有減少給藥次數(shù)，提高患者服藥順應(yīng)性；降低血濃峰谷現(xiàn)象，提高藥效和用藥安全性；減少用藥的總劑量，以使最小劑量達(dá)到最大療效等特點(diǎn)，更適宜于廣大患者使用。
文檔編號(hào)A61K31/4406GK1994283SQ200610153026
公開(kāi)日2007年7月11日 申請(qǐng)日期2006年9月20日
發(fā)明者劉鳳鳴 申請(qǐng)人:劉鳳鳴導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan